过去十几年，中国的仿制药市场发展迅猛但却良莠不齐，仿制药产量过剩、仿制药疗效普遍与原研药存在较大差距等种种问题使得中国的仿制药业处境尴尬。为了改善中国仿制药市场的结构，提升仿制药品的疗效，以有效降低药价，自从2012年成立仿制药质量一致性评价项目办公室以来，食药监总局和国务院不断出台的一系列政策，将仿制药质量和疗效一致性评价（简称“一致性评价”）工作逐渐从幕后推向前台。
回溯一致性评价的出台经过可以发现，2013年至2015年间，除了政策性文件外，官方鲜有指导原则和工作进度安排的信息；但是在2016年，国务院和食药监总局高效地出台了十数个意见、公告、征求意见稿，并且可以预见还将继续出台更多具体操作层面的文件。站在2016年末，我们希望简单梳理一下一致性评价制度的前世今生，并按照一致性评价流程与步骤从规则层面进行分析与展望。
一致性评价的对象与时间节点
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，都要进行一致性评价。之所以将2016年3月9日颁布的化学药品新注册分类作为分界点是因为该新注册分类已包含了一致性评价要求，因此在该新注册分类实施后批准上市的仿制药实际上已完成了一致性评价。
此处一个比较有争议的问题是我国将“原研药品地产化品种”纳入到一致性评价范围之中。很多跨国药企认为，应该把地产原研药作为原研药看待，不应该由于生产地区的不同而区别对待，更不应该将其视为仿制药。但是在最新出台的关于一致性评价品种分类的征求意见稿中，地产原研药仍被列为一致性评价的对象之一；当然，如果能证明地产原研药与境外首个获批的原研药相一致，就可申请列为参比制剂，无需另外进行一致性评价。
关于时间节点，对于化学药品仿制药口服固体制剂来说，凡是2007年10月1日前批准上市的且列入2012年版国家基本药物目录的289个品种，原则上应在2018年底前完成一致性评价；除此之外的品种，没有规定完成一致性评价的时限，企业可以自行组织一致性评价，但是自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。
由此可见，目前我国的一致性评价主要关注化学药品口服固体制剂，尚不清楚化学药品非口服固体制剂以及非化学药品（例如生物制剂、中成药等）是否进行一致性评价以及如何进行评价。
第一步：参比制剂的选择
整个一致性评价流程大体上可以分为三个步骤，第一步也是最重要的一步就是为仿制药确定一个质量和疗效的参照物，即参比制剂。
在食药监总局已发布的公告中，对于参比制剂的选择实行“四步走”，即：首选在国内上市的原研药品；第二选用在国内上市国际公认的同种药物；第三选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品；实在无法找到参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验（详见下一节）。
上述“四步走”的参比制剂选择原则出台以后，各方就其实施和操作提出了许多问题，主要包括：（1）我国没有制订一目了然的参比制剂目录或《橙皮书》来指导参比制剂的选择；（2）许多原研药在国外均已退市，很难论证相应的地产化参比制剂与原研药一致；（3）由于我国药企普遍研发能力偏弱、原研药数量较少，参比制剂申报备案不足；（4）我国存在大量改变规格、剂型、盐基的仿制药，可能根本无法找到相应的参比制剂等等。针对于此，食药监总局近期又制订了一份指导意见以积极应对参比制剂选择的问题，在目前已发布的征求意见稿中，我们注意到：若无法找到在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品，可以选择国际公认同种药物作为参比制剂（虽然“国际公认”的概念依然模糊，不清楚具体的衡量标准）。同时上述意见还给出了因地制宜，特别对改变规格、剂型、盐基的仿制药的参比制剂选择的指导性意见，并明确有进出口资质的第三方贸易公司可以提供参比制剂采购服务。
第二步：体外溶出曲线比较研究和体内生物等效性试验
在确定参比制剂后，就进入了一致性评价的第二步，即开展试验。关于一致性评价的真正标准是体外溶出曲线试验还是体内生物等效性试验这一问题，历来都有热烈的讨论：
支持溶出曲线的一方的意见是：对于口服固体制剂而言，溶出度尤其是溶出曲线是最为核心的评价指标，因为多条溶出曲线是制剂包括原料药性质、辅料特性、处方、工艺等在内的各因素的集中体现。
支持生物等效性试验的一方的意见则是：现有试验表明，多个体内生物等效的药物的体外溶出曲线有较大差别，即使是原研药物，也会出现不同批次溶出曲线不一致、统一包装下的样品溶出曲线不一致的现象。
从目前已正式出台的文件来看，我国的一致性评价还是以体内生物等效性作为核心标准。此处有一个例外：对于符合人体生物等效性实验豁免原则并通过审批的仿制化学药品来说，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。
对于本文第二节中提及的无法找到参比制剂而需要开展临床有效性试验的仿制药品种，食药监总局正在积极制订临床有效性试验一般考虑。食药监总局还针对我国存在大量改规格、改剂型、改盐基的仿制药的现状，分别制订了药品评价的一般考虑，征求意见稿中也将临床有效性试验作为一种“兜底方法”。但是我们理解，临床有效性试验只是一种补充手段，临床有效性试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，因此还是应当尽量首选前述药动学方法。
虽然制度层面的规定日益完善与细化，但是在实践操作中还存在至少两方面很大的问题：第一，国内现在具备完成该等试验的能力并且愿意承接该等试验的实验室或有关机构的数量很少；第二，完成生物等效性试验的花费非常高，一般中小型药企很可能无法承受，这都使得仿制药品企业在面对一致性评价之时不免产生“望洋兴叹”之感。
第三步：申报与审批
在仿制药生产企业完成生物等效性试验后，一致性评价进入了第三步也是最后一个步骤，即向有关部门进行申报并最终取得一致性评价办公室的审批。虽然最终的审批部门均为一致性评价办公室，但是在材料递交部门、审查、复核检验等方面却因仿制药的不同类型而有所不同：
国产仿制药品企业将一致性评价材料递交至省级食药监局，省级食药监局组织研制现场核查和生产现场检查，并由省级食药监局现场抽取连续生产的三批样品送指定的药品检验机构进行复核检验。进口仿制药品企业将一致性评价材料递交至食药监总局行政服务受理和投诉举报中心（简称“受理和举报中心”），受理和举报中心仅进行形式审查，并通知企业送三批样品至指定的药品检验机构进行复核检验。而对于在欧盟、美国或日本获准上市并在中国境内用同一条生产线生产上市的药品，企业将材料递交至受理和举报，但是由食药监总局药品审评中心对原境内、外上市申报资料进行审核，由食药监总局食品药品审核查验中心对生产现场进行检查。
食药监总局已经发布了承担首批一致性评价品种复核检验机构的名单，但是鉴于第一步和第二步实施的艰难与不确定，我们理解目前几乎还没有企业走到一致性评价的第三步。
小结与展望
虽然制度依然不完善、推行之时遇到的问题依然很多、2018年底完成289种仿制药品一致性评价的目标目前看来依然艰难，但是我们认为，仿制药一致性评价是必然的趋势，正如食药监总局的一位官员在接受采访时提到的：“我们进行仿制药一致性评价，是在补历史的课”。一致性评价很可能会使得国内仿制药品市场重新洗牌，同时原研药企业也难以继续坐收因原来仿制药质量落差大而产生的溢价红利，这对于各类药品企业来说，既是机遇也是挑战。为了把握机遇、迎接挑战，药企应该早作准备，未雨绸缪。
谢谢阅读
医药法律评论
微信：fangda_healthcare
长按识别左边二维码关注我们
