乙型肝炎治疗的终点：何时停止治疗？

　目前批准的慢性乙型肝炎（CHB）治疗药物包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NA）两大类。应用普通IFN或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗的疗程确定，停止治疗后的应答持久，可维持HBV DNA水平较低（<2000 IU/mL）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，但是，持久缓解率通常低于20%，复发者可转换至NA治疗；应用NA治疗，可维持治疗期间的病毒学应答，达到HBV DNA检测不出和ALT水平正常，但是，疗程不确定，需要长期乃至终生治疗（图1）。

图1.IFN与NA比较

　　廖家杰教授在会上介绍到，目前各大指南推荐NA的停药指征为：①HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换后，可考虑停止治疗；②HBeAg阴性患者获得HBsAg清除后，可考虑停止治疗；③而肝硬化患者的停药时机不确定（图2）。

图2.指南推荐的NA停药指征

☆现有抗HBV治疗疗效

　　HBV的治愈包括功能性治愈和完全治愈，功能性治愈是指停药后持久的临床缓解，肝脏炎症消退，HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs出现；完全治愈是指病毒学治愈，除了达到功能性治愈之外，还包括cccDNA的清除。

　　廖教授指出，现阶段，CHB患者应用抗HBV治疗后的HBsAg清除率较低：HBeAg阳性和阴性患者应用PEG-IFN治疗1年，HBsAg清除率分别为3%和4%，延长治疗至3年，HBsAg清除率分别提高至11%和8%；应用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）治疗5年，HBeAg阳性患者的HBsAg清除率分别为5%和10%，而几乎没有HBeAg阴性患者获得HBsAg清除。

　　临床研究表明，替诺福韦艾拉酚胺（TAF）用于治疗CHB患者的安全性优于TDF，至48周时，髋骨和脊椎的平均骨密度、自基线的中数估算肾小球滤过率下降以及血清肌酐值升高幅度均更少。一项综述表明，CHB患者应用NA长期治疗的安全性良好，注册研究中选择的患者人群对ETV或TDF治疗的耐受性良好，无临床显著的乳酸性酸中毒或肾功能损害发生，真实世界的少数研究报告了ETV相关的乳酸性酸中毒和TDF相关的肾功能损害，然而，来自队列研究的证据并不一致。

　　因此，应用NA治疗可以有效抑制HBV复制，逆转肝纤维化或肝硬化，预防进展至肝衰竭，但是，患者的HBsAg清除率较低，只能降低而不能完全消除HCC的发生风险，并且需要长期乃至终生治疗以维持疗效，花费较高，存在依从性和安全性等问题。

☆抗HBV治疗安全停药探索：

　　一项系统评价表明，HBeAg阳性和阴性CHB患者停用NA后的总体持续病毒学缓解率分别为61%和45%，治疗期间维持病毒学缓解的时间是停药后持续病毒学缓解的显著性相关因素，维持病毒学缓解<12个月、12～24个月和>24个月者停药后的持续病毒学缓解率分别为50.0%、34.1%和75.0%，维持病毒学缓解>24个月者停药后的持续病毒学缓解率显著较高（图3）。

图3.治疗期间维持病毒学缓解时间与停药后持续病毒学缓解

　　一项荟萃分析表明，HBeAg阳性和阴性CHB患者停用ETV或TDF治疗后，24个月时的累积病毒学复发率分别为62.3%和50.6%，随着随访时间延长，病毒学复发率不断增加。一项研究表明，CHB患者停止NA治疗时的血清HBsAg定量水平与停药1年时的持续病毒学应答率显著相关。另外一项研究证实，HBeAg阴性患者的血清HBsAg水平与停用NA治疗后的复发风险显著相关，HBsAg水平较低，可用于确定患者停药后的复发风险较低（图4）。

图4.HBsAg水平与停药后持续病毒学缓解

　　CHB患者血清中丰富的HBV RNA为前基因组RNA（pgRNA），存在于病毒样颗粒中，与患者停用NA后的病毒学复发有关，有望作为监测NA安全停药的预测指标。一项研究表明，CHB患者应用NA治疗3个月时的HBV DNA和HBV RNA水平，与停药后的病毒学复发率显著相关，应用血清HBV RNA和HBeAg，可用于指导NA的安全停药（图5）。

图5.血清HBV RNA和HBeAg与停药后持续病毒学缓解

　　廖教授总结道：“总之，CHB患者应用NA治疗的疗程不确定，往往需要长期乃至终生治疗以维持疗效。NA治疗期间维持病毒学缓解的时间、停止NA治疗时的血清HBsAg定量水平以及血清HBV RNA水平等指标，与停药后的持续病毒学缓解显著相关，可用于指导NA的安全停药。”