摘要：随着新的药品注册分类改革的实施，改良型新药的临床评价，尤其是如何进行生物等效评价成为一个新课题。改良型新药药代动力学生物等效而临床不等效，或者临床等效但无法做到药代动力学生物等效的情况时有发生。基于临床有效性和安全性效力高于药代动力学生物等效的原则，当上述情况发生时应采用“临床等效”的数据支持其上市。本文剖析了国际主要药监机构审评改良型新药的药代动力学不等效而临床等效获得批准的审评案例，为国内制药企业研发改良型新药提供思路，亦为审评方基于临床有效性和安全性的科学思维审评改良型新药提供思考及建议。
关键词：改良型新药；生物等效性；临床等效；建议
为了确保仿制药品的质量，鼓励以临床价值为导向的新药创制，2015年8月国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确提出了加快创新药的审评审批，建立科学、高效的审评审批体系，提高审评审批质量，确保药品的安全性、有效性及质量可控性。2016年3月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《化学药品注册分类改革工作方案（第51号）》，实行新的化学药品注册分类，以达到鼓励新药创制和提高药品质量的目的。化学药品注册共分为五类，第1类为境内外均未上市的创新药，第2类为境内外
均未上市的改良型新药，对于注册分类1、2类别药品注册，按照《药品注册管理办法》中新药的程序申报。新的化学药品注册分类已经开始实行，其中改良型新药是对已上市药品的改进，与美国食品药品监督管理局（FDA）505（b）（2）类型申报药物近似，既鼓励创新，又避免不必要的重复试验。申请者可在法规允许的前提下引用已批准药物（被改良的药物）的安全性有效性数据，或者引用已发表的文献支持改良型新药研发。而如何在新药开发过程中通过有限的临床试验数据“桥接”已上市药物的临床有效性和安全性资料，并在此基础上提供“具有明显临床优势”的证据，是一个值得深入探讨的课题，因为其不同于“仿制药”的一致性评价。本文就欧美日一些改良型新药的生物等效性研究进行探讨。
1. 国内外药监当局有关改良型新药生物等效性研究的法规
随着对药品特点认知的加深，针对生物等效性（即药代动力学参数为评价指标的比较）存在的不足以及特殊产品的情况，国际权威药监机构均进一步细化了相关指导原则。
1.1 FDA
美国的改良型新药是指按505（b）（2）申请的新药，这类药品照例需要与参比制剂进行生物利用度／生物等效性研究（BA/BE）。2002年FDA颁布的《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，以及2003年FDA颁布的《口服制剂生物利用度／生物等效性研究的总体考虑》，给出了具体药物生物等效性的指导意见，其中均囊括了改良新药开发需要进行生物等效性研究的情况。2013年，FDA颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则拟替代前两个指导原则中有关仿制药生物等效性研究的内容。相比以往的指导原则，2013版的生物等效性研究更加细致严格。
然而，在改良型新药研发中会遇到无法进行BA/BE研究的情况。据此，FDA又颁布了针对生物等效性研究有特殊考虑的药物目录。其中有以患者作为受试对象进行生物等效性研究的例子（如抗精神病药氯氮平口服制剂 ），也有采用临床终点进行等效性研究的例子（如硫糖铝片 ，要求采用随机、平行对照临床试验），后者已经超出了生物等效性试验的范畴而应归类为临床等效性试验。对于无法进行生物等效性试验的药品（如由于检测困难、人体内存在的物质、不进入体循环的药品等），应采用临床试验验证其等效性。
1.2 日本医药品医疗机器综合机构（PMDA）
2003年，PMDA出台了《仿制药局部用药的生物等效性研究指导原则》。2012年，分别更新了《仿制药生物等效性评价研究指导原则》和《口服固体制剂不同规格的仿制药生物等效性研究指导原则》，出台并更新了《不同口服固体制剂剂型生物等效性研究的指导原则》。上述指导原则，基本上是生物等效性研究结合不同溶出介质（pH不同或加入表面活性剂）、溶出方法的改变等对生物等效性研究予以指导。特殊的几点是：①如果参比和受试制剂在pH＝6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0~6.8）溶出行为存在显著性差别，则应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者；②规格不同的品种分别列出了A~E五个级别，其中E级为治疗窗窄的药物，而E级的药物仍是按《仿制药生物等效性研究指导原则》进行生物等效性评价。指导原则也明确指出可采用临床疗效为评价指标来证明治疗效果上的等效性，但并未列出具体品种。目前尚未有出台具体改良型新药的生物等效性研究指导原则。
1.3 欧洲药物管理局（EMA）
1992年，EMA颁布了首个生物利用度和生物等效性研究指导原则，2001年，出台了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。2010年，颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，进一步完善补充细化指导原则。2015年，发布了改良型新药中复方药物的临床研究指导原则，明确指出复方药物要证明与单药生物等效，用于桥接已有的临床数据。
1.4 CFDA
2005年，CFDA首次发布了《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》，其中受试制剂的Cｍａｘ规定为参比制剂的70%~143%。2016年3月18日，再次发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，对2005年的指导原则进行了完善，并做出了一些新规定：①将Cｍａｘ范围调整为80%~125%，与国际标准接轨；②具体规定了代谢物、对映异构体、内源性物质生物等效性试验；③重新定义了受试者的选择，如对主要适用于老年人群的药物，应尽可能多地入选老年受试者（60岁及以上的人）；④细化了不同剂型的生物等效性要求。但对于高变异药品的置信区间尚无具体规定，也没有就治疗窗窄的药物做出规定。另外，我国尚未出台有关改良型新药的等效性研究指导原则。
2. 国际上基于临床等效或优效批准的案例
2.1 基于临床等效性
阿托伐他汀钙（立普妥）为辉瑞公司治疗高胆固醇血症的重磅药物，年销售额峰值接近130亿美元。立普妥®使用的阿托伐他汀钙，采用的是具有专利保护的晶型。为了绕开这一晶型专利，默沙东公司在开发阿托伐他汀钙/依折麦布复方片（Liptruzet）时，采用了阿托伐他汀钙的无定型结晶。研究发现，Liptruzet中的阿托伐他汀与立普妥®生物不等效。FDA建议开展临床等效性研究，确证复方制剂与相同剂量的两种原研药（立普妥®和益适纯®）联合应用临床疗效相同。研究显示，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为临床终点，10/20mg和10/40mg的Liptruzet连续给药治疗6周后，与同时服用立普妥®和益适纯®（依折麦布）相比，降血脂效果的95%CI在±4%，可以确证其临床等效性。2013年5月3日，FDA据此批准了该复方药的上市申请。
2.2 改剂型中以临床等效为终点
疟疾的死亡率会因治疗延误而大大升高，尤其是儿童。疟疾患者经常不能口服用药，同时有部分患者不能注射治疗。因此，有必要开发直肠给药的青蒿琥酯栓剂。但生物等效性试验发现，青蒿琥酯栓剂的AUC和Cｍａｘ未达到生物等效规定的要求。鉴于临床急需，在临床试验中采用24h疟原虫清除率为临床终点的等效性试验，并确证其疗效与口服青蒿琥酯或者奎宁相当。FDA据此以13:2的压倒优势批准该药上市。
2.3 仿制药以临床疗效等效作为生物等效终点
抑酸药硫糖铝片由于作用部位在肠道，不需要进入体循环而发挥疗效，因此无法进行生物等效性研究。据此开展与参比制剂的临床等效研究，以替代生物等效试验。FDA据此批准该仿制药上市。
2.4 以临床安全性作为批准依据
雅培公司的洛匹那韦/利托那韦胶囊和口服液（克力芝®）为2000年FDA批准用于艾滋病二线治疗的复方药物。此后雅培公司开发了该药的片剂。片剂因具有服用片数少（4片替代6粒胶囊），吸收不受食物影响，不用冷藏，同时服用非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂不需要调整剂量而获得优先审评。但是生物等效性试验结果显示，片剂的AUC和Cｍａｘ比相同剂量胶囊分别高出18%和24%。FDA在审评中发现，片剂与胶囊疗效相似。因此要求公司提供高血浆暴露患者不良事件发生率的相关数据。在雅培提供了此前完成的四个临床试验的安全数据（用药剂量高于上述片剂推荐剂量）后，FDA批准该药上市。
3 讨论
本文介绍了国内外药监当局有关改良型新药生物等效性研究的法规，探讨了在改良型新药生物不等效的情况下，基于临床有效性和安全性数据批准改良型新药上市的案例和相关规定。归纳这些典型案例可以得出以下重要结论：①对于改良型新药一般可以采用生物等效性试验数据将相同化合物既往研究数据“桥接”到改良型新药的审评之中，进而免做大样本临床试验；②对于一些特殊药品，如不进入体循环、局部用药、对吸收过程进行改良的制剂、难以进行血药浓度检测的药品等，应采用临床试验验证其有效性与安全性或确证其临床有效性和安全性与参比药品等效。最近CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告中指出，在对于参比制剂的选择和确定中指出，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验，亦认可用临床有效性作为等效判定。
无论采用生物等效抑或临床等效设计，最终都是要确证申请上市药物与已上市药物在疗效和安全性上“等效”，而临床等效的结论更直接，也更有说服力。参照FDA、EMA和PMDA的相关法规，结合我国新药审评实际，建议改良型新药开展生物利用度和生物等效性研究，同时出台相关研究指导原则。
对于改良型新药的临床验证，不应单单局限于生物等效方面的考虑。CFDA对改良型新药的要求是“具有明显临床优势”。而具有明显临床优势在有些情况下就意味着对“等效”的否定。因此，对于改良型新药，“生物等效”在某些情况下有可能成为一个“伪命题”。因为改良型新药开发的重点是验证其与现有药物比较具有明显的临床优势。而采用“生物等效”不可能完成这种验证，并且有可能成为这种验证的障碍。
当然，对于简单的改良，如不改变适应症，也不改变疗效和用途，而只是提高依从性或临床应用的简便性的改良型新药，如果明确这种改良本身不会改变药物疗效，则应考虑进行“等效”试验。即使如此，也不应否定某些情况下仍然需要进行“临床等效”的验证，如上述青蒿琥胺栓剂的例子。
最后，临床等效／优效的效力和可靠性远远大于生物等效。在生物等效存疑，乃至无法进行的情况下，进行临床有效性和安全性研究，能够获得更为可靠的结论。基于科学的新药审评，将是我国新药审评的未来趋势。
