根据国务院改革药品审评审批制度精神，为鼓励研究和创制新药，进一步优化创新药的审评审批程序，规范创新药I期临床试验申报工作，缩短新药研发进程，我中心于2016年9月起草了《新药I期临床试验申请技术指南》并征求社会各界意见。根据征集到的社会各界意见，我中心对该办法进行了修改完善，现将修改后的指南再次对社会公开征求意见。社会各界对修改后的稿件如有意见，请于2017年4月7日前通过电子邮件反馈。
联系人：高磊
电子邮箱：gaol@cde.org.cn
新药I期临床试验申请技术指南
一、前言
为帮助新药研发申请人申请新药临床试验，以提高新药研发与审评效率，并同时能保护受试者权益和安全，保证临床试验质量，发布本技术指南。
本指南阐述了在中国将新药开始用于人体研究时，需要向国家食品药品监督管理总局提供的数据。将新药临床试验不同研究阶段加以分类，在满足提供支持拟进行研究所需数据的同时，建立对同一类别临床试验申报资料的统一参考技术标准，将有助于加快缩短新药研发进程。
本指南的目的是：（1）明确支持I期临床试验的技术要求，提高I期临床试验申报质量；（2）通过规范支持I期临床试验资料的数据要求，加快新药研发。
本指南适用于在中国申请I期临床试验的创新药，包括化学药和治疗性生物制品（生物类似药、细胞和基因治疗、血液制品除外）。
二、咨询与沟通交流
如果申请人对申请临床试验有疑问，在提交申请前，可通过国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药品审评中心）网站，进行查询。也可以通过药品审评中心网站“申请人之窗”，按照相关规范申请就相关问题进行咨询。
如需要，申请人可按照国家食品药品监督管理总局颁布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）（2016年第94号）》所规定的方法与工作程序，申请与药品审评中心召开沟通交流会议如 I期临床试验申请前会议。
申请人与药品审评中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究评价的进程。
三、I期临床试验申请的技术要求
（一）文件目录
可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）格式提供文件目录，从而利于申请人国内国外同期申报。
（二）介绍性说明和总体研究计划
介绍性说明应包括研究药物的名称与其所有的活性成分及药理类别、结构式（如果已知）、制剂处方、给药途径和临床试验的目的。如果有研究药物既往人用经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市经验；若没有，标题下写“无”。
总体研究计划应总结支持临床试验方案（主要为剂量、给药方案和患者人群、风险控制等）的设计依据、拟定的适应症、I期临床试验计划、评价研究药物的一般方法、计划的试验持续时间、试验中使用研究药物的受试者预计人数、后续试验计划、根据已有信息预期的任何严重风险及严重程度等。
（三）研究者手册
研究者手册（Investigator's Brochure）是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料，旨在为研究者提供研究药物的信息，尤其是保证受试者安全及以下所述的其它重要信息。申请人应及时更新研究者手册，使其包括所有对研究药物所作研究的总结。研究者手册应包括如下内容：
1.封面页：包括药物名称，公司名称，完稿或更新日期以及版本号；
2.目录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码；
3.保密声明；
4.概述：介绍药物种类，拟定适应症及药理特征，并简述所包括的内容概要；
5.新药名称与理化性质：简要说明药物的名称，化学名，分子量，分子式，结构式，理化特性（包括颜色，溶解度，味道，气味，熔点及酸碱度等），临床用药剂型（如片剂、胶囊、口服液或注射液等）。根据已有的稳定性数据，拟定的保存条件、效期，使用注意事项等。
6.非临床研究
6.1药理作用：应包括已完成的用于提示药效的非临床试验结果。
6.2毒理研究：毒理研究的目的包括阐明靶器官的毒性反应、剂量相关性、毒性与体内药物暴露的关系，以及毒性的可逆性。这些信息有助于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择监测临床不良反应的指标。在I期临床试验前，虽然毒理研究资料有限，但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。建议申请人根据药物本身的特点和拟定适应症及受试人群情况，参考相关指导原则等，选择开展合适的毒理研究以支持拟开展的I期临床试验的安全性，并将相关信息体现在研究者手册中。
6.3非临床药代动力学研究：应包括药物的吸收、分布、代谢及排泄（ADME）。
7.已有临床资料：应包括国内或国外现有的所有临床试验信息及文献资料。
7.1人体药物代谢动力学
7.2有效性
7.3安全性
7.4上市情况
8.药品使用信息
若尚未有新药使用信息，应基于对已有的非临床和临床研究结果的讨论，提供申请人认为相关的信息：包括特殊人群、适应症、用法用量、不良反应、警告及注意事项、风险控制计划、药物相互作用、药物过量、贮藏方式等。
9.参考文献
（四）I期临床试验方案
申请人应描述临床试验实施的试验方案，包含下列信息：
1. 研究背景，简述药物的适应症情况，简述药物已有的临床有效性及安全性资料（如有）；
2. 试验目的；
3. 预计参加的受试者数量；
4. 纳入标准和排除标准描述；
5. 给药计划描述，包括持续时间、剂量、剂量递增、给药方案或者叙述首剂量确定依据和方法；
6. 检测指标、与受试者安全性至关重要的相关试验详细信息，如受试者必要的生命体征和血液生化监测。
7. 方案概述还应该包括中止研究的毒性判定原则即停用标准；
（五）药学研究信息
创新性药物的药学研究随着药物研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。对于创新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息（如基于现有知识对杂质谱的解析，有关物质检查方法的专属性、灵敏度，潜在遗传毒性杂质分析和控制等）。
根据药学部分所提供的信息，当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，应延缓临床试验。产生担忧的原因可能包括但不限于以下情形：1）由未知或不纯组分制备的产品；2）产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性；3）在计划实施的整个I期临床试验项目期间，产品不能保持稳定性；4）产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性；5) 存在动物源性成分的生物安全性问题。
申请人应分析已有药学研究信息是否显示潜在的人体风险，并对这些潜在的风险进行讨论，阐述为控制或监测该风险所计划采取的措施。
由于临床前研究可为保证人体试验的安全性提供有用的支持性信息，因此申请人应建立起动物毒理研究用药物与拟进行人体试验用药物之间的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。
1.化学药药学研究信息
对申请Ⅰ期临床研究的化学药需要提供下列药学研究资料：
1.1 原料药信息
1.1.1 生产厂商名称与地址
应递交临床试验用原料药生产厂商（包括生产、包装、检验）的完整地址。
1.1.2 制备工艺
应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂等。对于采用发酵工艺、提取工艺制备以及多肽、小分子核酸药物等，需要提供更多的制备工艺信息。对于无菌原料药需提供灭菌/除菌工艺和无菌保证措施。
1.1.3 结构确证
应提供结构确证使用的方法、图谱及简要的结构解析总结。
1.1.4 理化性质
应列出已研究的可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性。
如可能，列明不同介质（如不同pH）中的具体溶解度数据。
1.1.5 质量控制
应提供初步的质量标准，说明检查项目可接受的限度、分析方法，提供代表性图谱。对于以积累数据为目的，但不作为原料药放行条件的检测项目，应予以注明。
在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等验证信息。
应提供样品检验报告书。提供关键研究批次（如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据。
应提供初步的杂质谱分析结果，及潜在遗传毒性杂质分析和控制信息。
1.1.6 稳定性
应提供原料药稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式递交代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
应列明拟定的包装及贮存条件。
1.2 制剂信息
1.2.1 剂型及产品组成
应列表说明制剂的处方组成及用量，对于制剂工艺中使用但最终去除的组分也应列出。制剂中的非活性成分应符合药用要求；对于新型辅料，应按相关规定递交研究信息。
1.2.2生产厂商名称与地址
应递交临床试验用制剂生产厂商（包括生产、包装、检验）的完整地址。
1.2.3 生产工艺和工艺控制
应提供生产工艺信息，包括工艺流程图。对于无菌制剂应提供灭菌工艺和无菌保证措施；非常规工艺制剂应提供较详细的工艺描述。
1.2.4 质量控制
应提供初步的质量标准。说明检查项目可接受的限度、分析方法、代表性图谱。应根据剂型、产品特点等设置适宜的质控项目和分析方法。对于以积累数据为目的，但不作为制剂放行条件的检测项目，应予以注明。
在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等验证信息。
应提供样品检验报告书，提供关键研究批次（如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据。申请人应说明临床试验拟用样品与动物药理毒理学试验中应用样品在原料药、处方、制备工艺等方面是否存在差异，讨论这些差异对制剂安全性可能产生的影响（如对杂质谱、暴露量的影响等）。
应提供制剂降解途径、降解产物的初步研究结果。
1.2.5 稳定性
应提供制剂稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，应提供关键项目的代表性图谱。
应列明拟定的包装和贮存条件。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应提供相关稳定性实验结果。
1.3 安慰剂信息
如临床试验方案中需使用安慰剂，应提供安慰剂的处方、生产、质量控制和检验结果等研究资料。
说明：以上药学研究信息应以纸质资料或电子资料形式提交，也可参考欧洲药品管理局（EMA）的相关要求或CTD格式整理提交申报资料。同时可参考附件1提供药学研究信息汇总表。
2.生物制品药学研究信息
对于具有生物毒性、带有放射性核素等的新药，或涉及生物安全性风险的制品，应按照国际通用的有关技术指导原则提供相关研究资料、研究计划及风险控制措施。
2.1生产用原材料
2.1.1生产用起始材料的来源、安全性、收集及质量控制等研究资料。
2.1.2种子细胞建立和鉴定
采用基因重组技术表达的蛋白，应提供明确的目的基因的核苷酸序列、氨基酸序列，如对目的基因进行改构或突变，应结合对产品结构和功能的影响进行说明。提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特性，应对重组表达载体进行结构确定。提供宿主细胞及工程细胞的名称、来源、安全性、培养特性、生物学特性（基因型和表型）、传代历史（包括驯化过程）、检定结果等，说明是否曾进行基因操作引入外源基因序列。
2.1.3种子库的建立、检定、保存及传代稳定性
应参照中国药典要求对种子库进行检定。建立的种子库应能支持后续研发，并提供种子库的检定报告，确保无内外源因子污染的风险。
2.1.4生产用其它原材料的来源及质量标准
应按照工艺流程工序，以表格形式列明生产中使用的其他原材料的名称、来源、质量标准、使用步骤等。生产用原材料应符合现行版《中华人民共和国药典》标准或《中华人民共和国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的相关要求，按照风险等级分级，提供相应的证明性文件和/或质控检测报告等。
2.2原液
2.2.1生产商
应包含生产商的名称（全称）以及生产场所完整地址及联系方式等。
2.2.2生产工艺和过程控制
应按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数、生产规模、重要生产设备，对发酵培养工艺、起始材料的制备应提供关键工艺步骤的技术条件与参数。对于纯化工艺、偶联工艺及其他特殊处理步骤等，应明确采用的技术条件与参数，包括病毒灭活/去除关键工艺步骤的工艺参数，并验证。
2.2.3生产工艺开发总结
应列表说明所有工艺开发的原液批次、批量、生产时间、生产地点，以及对应的生产工艺、生产规模和样品用途（如质量研究、毒理研究、工艺稳定性、稳定性研究、对照品/参考品批等），并提供检定结果。列表说明还应包括动物药理毒理研究样品与拟进行I期临床试验用药物之间的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。
2.3制剂
2.3.1生产商
应包含生产商的名称（全称）以及生产场所完整的地址及联系方式等。
2.3.2剂型及制剂处方
应说明具体的剂型，并列表说明单位剂量产品的处方组成，应列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
2.3.3生产工艺和过程控制
2.3.3.1批处方：可以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成。
2.3.3.2工艺流程图：应按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数和所用原材料。
2.3.3.3生产设备：应提供主要和特殊设备（如配制、灌装、冻干等）的生产厂、型号、关键技术参数等。
2.3.4生产工艺开发
可列表说明所有工艺开发的制剂批次、批规模、生产时间及地点、用途（如质量研究、毒理研究、工艺稳定性、稳定性研究、对照品/参考品批等）以及对应原液生产工艺、生产规模、批号等，并提供检定结果。列表说明还应包括动物毒理研究药物/样品与拟进行I期临床试验用药物之间的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。
2.4质量研究和质量控制
2.4.1质量研究
2.4.1.1结构确证
结合多种结构确证手段对样品结构进行解析，包括一级结构、二级结构和高级结构。
应提供结构确证用样品的批号，如用到对照品，应说明对照品来源、批号；如用到原研参照药，应说明参照药的来源、批号、失效日期。提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
2.4.1.2理化性质
参照相关指导原则提供对应产品明确的理化性质信息。
2.4.1.3生物学活性
采用适宜的分析方法，并结合生物制品预期的作用机制和作用特点进行测定（提前考虑不同机理的分析方法）。
2.4.1.4有关物质/杂质分析
包括起始原材料、产品相关物质与工艺相关物质，应有相应分析研究。对于涉及生物毒性、免疫原性的杂质，应提供敏感、特异的检测方法，拟定严格的控制要求。
2.4.2质量控制
2.4.2.1质量标准
应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定原液、半成品、成品质量标准，以列表形式提供质量标准，包括检查项目、检查方法、限度标准。
2.4.2.2批检验报告
应提供代表性工艺与批次样品的自检报告，如早期研制阶段的样品、中试产品等。
2.5.稳定性。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循生物制品稳定性研究的有关指导原则开展研究。稳定性研究结果应能支持I期临床试验。
2.6.包装材料/容器和其他接触材料
应参照辅料与包材的关联审评要求。
（六）药理毒理信息
药理毒理信息应包括非临床研究综述、药理作用总结报告、毒理研究总结报告、药代动力学总结报告以及各项研究报告。研究相关的参考文献和方案修正也可作为本信息的一部分。
1.非临床研究综述
非临床研究综述为一般性的概要信息，应包括内容有：
1.1概述非临床试验研究的试验策略，试验实施日期。
1.2非临床研究设计的依从性信息及偏离设计的情况。
1.3受试物与药学研究和临床试验样品的质量一致性。
1.4列表说明非临床试验的总体研究项目与编号，试验负责人及身份与资格。汇总报告应有签字，以证明该报告准确全面地反映了已完成的研究。
1.5系统呈现动物毒理研究及毒代动力学结果，应特别关注可能危害人体安全的信息。申请人应在研究者手册中对这些安全性信息进行讨论。
1.6非临床研究结果对临床试验具有支持性的依据。
1.7 说明进行非临床研究机构的地点以及承诺将来现场核查时可提供研究记录的声明。
1.8 遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）的声明。对于未完全遵循上述法规的情况，应说明原因，并提供可能对检查结果所造成影响的解释。
2.药理作用总结报告
概述体内外药理作用及其作用机制，以及次要药效学信息。有效性信息通常不会成为延迟进入临床试验的主要原因。
如果上述信息对安全性讨论和评价很重要，那么应在I期临床试验申请时提交。
3.毒理研究总结报告
应提供毒理研究的总结报告。应阐述毒性反应的程度、严重性和持续时间、剂量相关性、可逆性、种属及性别差异。特别关注毒性反应信息、动物死亡、病理学检查、遗传毒性及其对人类风险、生殖毒性、局部耐受性、其它需特别说明问题。根据药物特性和人体研究分期，可能需要特殊研究信息。
毒理研究结果评价应关注毒性反应相关性的逻辑评价，并说明外推人体的风险预测。内容包括动物种属、动物数量、给药剂量、给药周期、暴露量及其与人体最大暴露量的相关性，建议以表格形式说明。
此外，对于支持拟定临床试验安全性的各毒理研究，申请人应递交一份全部数据列表，以适合进行详细审评。为了能够说明这些列表清单内容，还应与列表清单一起提供以下文件：1）对研究的简单介绍（通常为数页，如技术报告或摘要，包括方法介绍部分）；或2）一份研究方案和方案修正的复印件。
支持拟定的临床试验方案的重复给药毒性试验周期应参考相关指导原则。
4.药代动力学总结报告
应阐述分析方法的可行性、药代动力学及参数、毒代动力学、吸收与组织分布、代谢，以及药效和毒性问题引起的生理变化，如疾病状态的影响、抗体生成、交叉反应性等。如已有人体研究还应比较非临床研究中动物和人体的代谢和暴露量，阐述非临床研究结果对人体潜在不良反应的预测作用。具体参见非临床药代动力学技术研究指导原则。
5.各项研究报告
应提供已经获得的药理作用、毒理研究和药代动力学的各项研究报告。
6. 非临床研究部分说明
总结报告应与试验结果保持准确一致，是对全部试验结果的全面总结性报告，应完整反映试验情况和数据结果，并能基于此做出全面的技术评价。
如果I期临床试验申请递交时未获得各研究的最终报告，那么可递交报告草案以及基于报告草案形成的总结报告。该总结报告应基于完整的毒理研究结果，能反映申请人对非临床研究的评价结果，申请人以此为依据判定拟开展的人体研究安全性。可预测到，最终报告会对报告草案进行微小的修正。应在首次递交临床试验申请后120天内提交各研究最终报告。最终报告中应包括所有更改的说明以及必要的分析。
如果有既往的人用经验，申请人应提供相关信息概述。
如果研究药物曾经在中国或者其他国家开展了研究或者已经上市，应提供与拟开展试验的安全性或者拟开展试验依据有关的详细信息。
应提供与拟开展试验的安全性有关的所有已发表文献资料或者对研究药物拟开展适应症研究的有效性评价数据，包括与研究药物既往人用经验有关的参考文献列表或者重要的支持性文献。除此之外，还应根据已有信息综合评估拟开展的试验研究，这将有助于证明申请人-研究者的推荐剂量、持续时间、药物组合、受试人群和其他试验信息。
（七）境外研究资料
对于境外开展的相关研究，应提供原文及中文译文材料，以及包括每个文件名称与页数的材料明细清单。中文译文应当与原文内容一致。
