▎药明康德/报道
今年第108届AACR年会在美国首都华盛顿进行，本文为您带来会场最新行业新闻。
药明康德合作伙伴Syros Pharmaceuticals是一家开发用于控制疾病驱动基因表达的药物发现和开发的生物制药公司，也在年会上公布了在研新药SY-1425的最新临床前资料，这一领域内首个选择性视黄酸受体α（RARa）激动剂目前处在针对急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）2期临床试验阶段。新的临床前数据证明了SY-1425与标准治疗AML和MDS疗法的协同抗肿瘤活性，为扩大正在进行的2期临床试验（与氮杂胞苷组合）提供证据；同时，数据还显示SY-1425通过诱导CD38的表达，将高RARA表达的AML细胞激活为获批多发性骨髓瘤药物靶标，为抗CD38治疗组合SY-1425的临床研究提供了依据。
“我们SY-1425的临床策略是快速有效地探索其作为单一药物和药物组合来治疗AML和MDS患者的潜力，这些患者的疾病是由RARA信号通路相关基因（包括RARA和IRF8）的异常表达驱动的。” Syros的首席执行官Nancy Simonian女士表示，“AACR年会公布的最新数据为我们的合理组合策略奠定了基础，支持我们扩展正在进行的2期阶段临床试验。”
药明康德合作伙伴NewLink Genetics也宣布，在一项2期临床试验中，IDO通路抑制剂indoximod与免疫检查点抑制剂Keytruda的组合疗法在晚期黑色素瘤中取得了显著的疗效，效果优于Keytruda（pembrolizumab）单独使用。
爱荷华大学（University of Iowa）内科系教授Yousef N. Zakharia博士说道：“在3期KEYNOTE-006临床试验中，FDA批准免疫检查点抑制剂pembrolizumab单抗作为晚期黑色素瘤患者的初始治疗，总反应率为33％：意味着33％的患者，他们的肿瘤部分或完全缩小。我们着手调查研究是否可以通过向pembrolizumab方案中添加IDO信号通路抑制剂来提高这一反应率。”
“我们很高兴从临床试验的2期阶段分享部分临时结果：数据显示，使用pembrolizumab单抗和IDO抑制剂indoximod组合治疗的患者中有52％具有部分或完全反应，而且没有显著增加的毒性，” Zakharia博士继续说道，他也是爱荷华大学霍顿综合癌症中心（Holden Comprehensive Cancer Center）早期临床试验项目的主管。
根据AACR年会上提供的一项临床前数据显示，异柠檬酸脱氢酶-1或-2（IDH1/2）蛋白突变的肿瘤显示出与BRCA突变体肿瘤相似的特征，并且与使用IDH抑制剂相比较，肿瘤似乎可能对PARP抑制剂呈现更好的疗效反应。耶鲁医学院（Yale School of Medicine）和康涅狄格州耶鲁癌症中心的放射学和实验病理学教授Ranjit Bindra博士说：“IDH是一种在柠檬酸循环中发挥作用的酶，调节细胞的能量产生，IDH突变通常在脑肿瘤和一些白血病中发现。我们发现由IDH突变体产生的代谢产物在细胞中诱导出一种特殊状态：DNA修复被强烈抑制。这基本上使它们看起来乳腺癌和卵巢癌相似，这些癌症在关键的DNA修复基因如BRCA1和BRCA2中都有突变。”
他还补充说：“我们的数据有力表明，不去抑制突变体IDH蛋白的功能，反过来利用IDH突变体肿瘤中的这种DNA修复缺陷，可能是利用这些特异性突变治疗脑肿瘤的更好策略。脑肿瘤是一种极具迫切医疗需求的毁灭性疾病，我们期待更好的疗法。”
AACR年会上一项1b期临床试验结果显示，使用ipilimumab（Yervoy）和Coxsackievirus A21（CVA21; Cavatak）组合治疗在部分晚期黑色素瘤患者中产生了持续反应，包括一些虽然先前使用免疫检查点抑制剂治疗后，黑色素瘤进展的患者。与预期的不良事件相比，所观察到的不良事件更少。CVA21是生物选择的，未遗传修改的常见感冒RNA病毒。它可以直接感染许多不同的癌细胞，因此可以增强适应性和天然的抗癌免疫反应。
▲Coxsackievirus A21的抗癌机理（图片来源：《Journal of Surgical Oncology》）
“近年来，随着免疫检查点抑制剂的发展，晚期黑色素瘤患者的治疗方案数量有所增加，”美国俄勒冈州波特兰省Providence癌症中心Earle A.Chiles研究所的临床生物治疗计划主任、黑色素瘤计划共同总监Brendan D. Curti博士说道：“然而并不是所有的患者都对这些免疫治疗药物做出反应，有些患者有初始反应，之后还会发生疾病进展。针对这些患者的治疗方案较少，前景不佳。”
“我们很高兴看到，对于部分患者，ipilimumab-CVA21组合已经产生了超过六个月的反应。这类黑色素瘤患者有些在免疫检查点抑制剂治疗后病情进展，部分尚未接受过这些免疫疗法药物治疗，”Curti博士继续说：“基于这些有希望的初步数据，加上免疫检查点抑制剂难治的晚期黑色素瘤患者对创新疗法有迫切需求，我们正在将该临床试验扩大到70名患者。”
参考资料：
[1] Adding the IDO-pathway Inhibitor Indoximod to Pembrolizumab Improved the Melanoma Response Rate
[2] IDH-mutant Cancers May be More Amenable to PARP Inhibitors Than IDH Inhibitors
[3] New Immunotherapy Combination Shows Promise for Patients With Advanced Melanoma
[4] Syros Pharma Presents Data At AACR Further Supporting Clinical Potential Of SY-1425, Its First-In-Class Selective Rara Agonist, For Genomically Defined AML And MDS Patients
Cyclacel Pharmaceuticals今日在AACR大会上公布了关于抗癌靶向药CYC065的临床前数据，证明其作为第二代细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）2/9抑制剂的潜在疗效。 数据显示，CYC065可以上调参与DNA损伤和凋亡的蛋白质，并下调参与mTOR和整合素（integrin）通路的蛋白质。这些数据证明了CYC065可以导致细胞分裂后期灾难、并抑制具有KRAS突变的肺癌细胞扩散。目前，CYC065正处于 1期临床试验阶段，评估其在实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学。
Seattle Genetics将在AACR大会上宣布多项临床前数据，支持其抗体-药物偶联（ADC）和免疫肿瘤学方案。临床前数据评估了ADCETRIS（brentuximab vedtotin）诱导免疫原性细胞死亡的能力，证实经ADCETRIS单独治疗或与抗PD-1药物联合治疗的肿瘤细胞会启动抗肿瘤免疫反应，支持其与免疫肿瘤药物联合使用的方案。目前用于评估ADCETRIS与nivolumab（Opdivo）联合治疗复发性霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床试验正处于1/2期阶段。临床前数据还显示，口服小分子免疫肿瘤药物SGN-2FF可以抑制蛋白质的岩藻糖基化，从而刺激免疫系统减缓癌细胞的生长和扩散。SEA-CD40与检查点抑制剂联合使用并激活抗肿瘤免疫反应的能力也得到临床前数据支持。目前，这两种药物都处于 1期临床阶段。此外，Seattle Genetics与Unum Therapeutics合作的评估SEA-BCMA抗体——一种靶向B细胞成熟抗原的抗体，与经抗体偶联T细胞受体（ACTR—）工程化的T细胞联合治疗多发性骨髓瘤的临床前数据也会被公布。处于3期临床试验、用于治疗急性骨髓性白血病（AML）的ADC药物vadastuximab talirine（SGN-CD33A）的临床生物标志物分析结果也将在会上公布。
Infinity Pharmaceuticals今日在AACR大会上宣布了其选择性抑制磷酸肌醇-3-激酶γ（PI3K-γ）口服免疫肿瘤药物IPI-549的1期临床数据。数据显示，IPI-549单独使用或与nivolumab（Opdivo）联合使用都具有良好的耐受性。IPI-549单独使用还显示了更有利的药代动力学和药效学，支持每日单次给药。公司计划于今年上半年完成IPI-549单独给药剂量递增阶段的试验，并在下半年启动单药扩大模块。IPI-549与Opdivo联合治疗剂量递增阶段的试验也预计在今年完成，并于下半年启动联合治疗的扩大模块，招募包括对免疫检查点治疗产生抗性的非小细胞肺癌、黑色素瘤和头颈鳞状细胞癌患者。
ESSA Pharma今日在AACR大会上宣布了其处于1期临床阶段、用于治疗转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC）药物EPI-506的临床数据。EPI-506是一种靶向雄激素受体（AR）N末端结构域（NTD）的新型抑制剂。基于EPI-506在1期剂量递增试验中显示出的良好耐受性，公司计划招募更多的患者进行试验，并在2期临床试验中确定最佳剂量。
拜耳（Bayer）将在AACR大会上宣布其在研化合物copanlisib的优秀临床数据。Copanlisib是一种通过静脉注射、针对PI3K和PI3K亚型的泛I型PI3K抑制剂。一项开放标签、单臂2期临床试验CHRONOS-1评估了其对复发性或难治性无痛非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者的效果，达到了主要的临床终点。结果显示，患者的客观反应率（ORR）达到59.2%，完全缓解率有12%，中位反应持续时间超过98周（或687天）。此外，copanilisib单用或与化疗和靶向药联用治疗B细胞淋巴瘤的临床前数据也会在会上公布。目前，copanlisib已经获得了FDA的“快速通道”认定，用于已接受过至少两次治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者的治疗。同时copanlisib也在2015年获得了FDA的孤儿药认定用于治疗FL，并于今年获得孤儿药认定用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）。
参考资料：
[1] Cyclacel Pharma’s second-generation CDK2/9 inhibitor, CYC065, elicits marked antineoplastic effects in lung cancer by engaging anti-metastatic pathways
[2] Seattle Genetics presents data advancing antibody-drug conjugate and novel immune-oncology programs at the AACR annual meeting
[3] Infinity Pharma release: updated phase 1 data for IPI-549 presented at AACR annual meeting 2017
[4] ESSA Pharma provides clinical study update and announces presentations at the AACR annual meeting
[5] Phase II data show Bayer’s investigational compound copanlisib achieved durable tumor response in indolent non-Hodgkin’s lymphoma
