第29个世界血友病日 血友病 科普版

血友病常常被人们称作“皇室病”。这是由于英格兰维多利亚女王是一位血友病携带者。她的第八个儿子利奥波德因患血友病并经常自发性的出血。1868年的英国医学杂志对此事做了报道。直到31岁时利奥波德死于脑出血，他育有一女。他的女儿爱丽丝是一位血友病携带者，爱丽丝的儿子查曼顿子爵也在1928年死于脑出血。自此，整个皇室笼罩在血友病的阴影中，从而困扰了欧洲王室近100多年的生活，并改变了欧洲历史。这也是为何欧洲非常重视血友病研究的原因之一。

早在中国传统医学中，就已经记载了血友病的临床症状，在我国最早的《黄帝内经》中，曾有这样的描述 “阳络伤则血外溢，血外溢则衄血，阴络伤则血内溢，血内溢则后血”，描述因出血而造成失血，与血友病的出血症状相似。

       事实上，血友病的历史与人类历史一样长久。那么究竟什么是血友病呢？

     血友病（hemophilia）是一组遗传性出血性疾病，其在凝血第一阶段凝血活酶发生障碍。它包括血友病甲、血友病乙2种类型。其中血友病甲（HernophiliaA）又称凝血因子Ⅷ缺乏症或称抗血友病因子A（Antihemophilia facorA）缺乏症。真性血友病及抗血友病球蛋白缺乏症，是传统的血友病；血友病己又称凝血因子Ⅸ缺乏症或血浆凝血活酶（PIC）缺乏症。在先天性出血性疾病中以血友病最为常见，尤其血友病甲，约占85％，其次是血友病乙。

      血友病是性染色体隐性遗传，男性发病，女性传递。其遗传有以下3种情况：①男性患者与正常女性婚配，所生男孩均正常，而女孩均为传递者。②女性传递者与正常男性婚配，所生男孩可为血友病患者，也可以是正常，而女孩一半为传递者，一半为正常；③患病男性与传递者女性婚配所生男孩患病的概率为50％，也就是说所生的男孩约有1/2为正常，所生女孩中，可有血友病，也可有传递者。

血友病丙的遗传方式为常染色体不完全隐性遗传。男女均可患病。

      血友病患者在世界各地均有，血友病甲的患病率与血友病乙的患病率之比为4：1。 人体是由数百万的细胞组成的。每个细胞都有一个中心控制部分叫作细胞核，它包含着类似双螺旋结构的染色体。染色体决定着每个人个体特征的发展。

       受染色体决定最明显的特征是人的性别。决定性别的这一对染色体叫作性染色体，分别称为X和Y。女性具有两个X染色体(XX)，而男性具有一个X和一个Y染色体(XY)。来自父母的每一条性染色体随机地遗传给他们的孩子，因此每一次怀孕都有四种可能的组合(两种为男性，两种为女性)。

      每个染色体由很多单元组成，这些单元叫作基因，它决定着人体的功能。 X染色体除了决定性别之外，还携带着控制产生凝血VIII因子和IX因子的基因。

      血友病患者的这些基因无法产生足够的八因子或九因子，这也解释了为什么家族成员中出血的严重程度是一样的（因为基因的缺陷都一样），以及为什么具有血友病基因的女性可以有正常的血液凝结，因为她们的第二条X染色体(一般是正常的)产生了足够的因子数量。对于男性(具有XY染色体)来说，他的Y染色体不能参与八因子和九因子的生产。如果一个男性继承了他母亲的一条具有血友病基因的X染色体，因为他的Y染色体不能补偿他的X染色体无法产生八因子或九因子的能力，所以他将会是一名出血病患者。

      在每次怀孕过程中，携带血友病基因的母亲有一半的机会将血友病基因遗传下去， 当一个男婴获得了这个带病基因时他就是一个血友病患儿，如果是女婴获得了这个基因时就是致病基因的携带者。换句话说，每次怀孕生下患血友病男孩的可能性为四分之一。

      母亲为血友病携带者时的情况，每个儿子患血友病的机会为50%，每个女儿为基因携带者的机会为50%

      如果父亲为血友病患者那么所有的女儿都会是基因携带者。他的儿子们都不会患血友病，而且会具有正常数量的凝血因子，也不会将疾病再遗传给他们的子女。

      当父亲为血友病患者时的情况，所有的儿子都不会受影响，所有的女儿都是携带者，当一个患血友病的男人和一个女性基因携带者结婚，那么他们的女儿就有患血友病的可能。

     这一点对于那些近亲结婚的人来说尤其需要引起加倍的重视，比如堂兄弟姊妹或表兄弟姊妹之间的婚姻。

     根据病史、临床出血特点、APTT延长的纠正试验和因子测定确诊。有时轻型血友病患者APTT可能正常，此时应直接做因子测定。Ⅷ：C和vWF的比例和基因分析用于携带者和产前诊断。长期输注因子浓缩物可以产生因子抑制物，发生率为血友病A5%～10%.血友病B1%-3%。

　　一、实验室检查

　　1.凝血时间：凝血时间延长为本组疾病的特点，但不同的检测方法敏感性各不相同。普通试管法凝血时间仅能检测出重型血友病，复钙时间可检测出部分中间型患者。两种方法不敏感，目前趋于淘汰。硅管法和活化凝血时间（ACT）两种方法较为敏感和准确，可检测出亚临床型血友病患者。

　　2.部分凝血活酶时间（APTT）：敏感度较高，是目前本病最简便、快速、实用的过筛试验，但部分轻型病例APTT正常。

　　3.凝血活酶生成试验：Biggs法（B-TGT）、简易凝血活酶生成试验（STGT）是敏感的检查方法，有助于诊断部分亚临床型病例，结合纠正试验可以鉴别血友病的类型。正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有FⅧ、FⅥ，正常血清中含有FⅨ、FⅪ，因此，如果患者STGT仅被硫酸钡吸附正常血浆纠正时，为FⅧ缺乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如二者皆可纠正，则为FⅨ缺乏症。借此可将三者加以鉴别。

　　4.FⅧ、FⅨ促凝活性测定：是分型和确诊的主要依据。

　　5.FⅧCAg、FⅨCAg测定：在多数血友病患者中，血浆抗原水平与活性水平均减少，但部分患者的抗原与活性水平不平行。

　　6.vWFAg（也称FⅧR：Ag）测定：血友病A患者血浆中含量正常或增高。血友病携带者及胎儿期诊断和遗传咨询，在妊娠第8~12孕周通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样，测定vWF：Ag、FⅧ：C及FⅨ：C，可在产前诊断胎儿是否患血友病，以便考虑中止妊娠问题。随着基因诊断技术的发展，DNA重组技术检测及限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）分析等已应用于对携带者及胎儿的检查，大大提高了检测的准确性。

　　二、实验室检查

　　（1）血友病A：①凝血时间（试管法）重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常；②APTT重型明显延长，可被正常新鲜及吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；③血小板计数、出血时间、血块收缩正常；④PT正常；⑤FⅧ：C减少或极少；⑥vWF：Ag正常，FⅧ：C/vWF：Ag明显降低。

　　（2）血友病B：①凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A。②APTT延长，能被正常血清纠正，但不能被吸附血浆纠正。轻型可正常。Ⅷ临床型正常。③血浆Ⅷ：C测定减少或缺乏。

　　3.排除因子Ⅷ抗体所致获得性血友病A。

　　【鉴别诊断】

　　1.血管性血友病：为常染色体遗传性疾病，两性均可发病；皮肤、黏膜及内脏出血较血友病A多见，很少累及关节腔及肌肉深部，罕见关节畸形，随着年龄增长出血症状减轻；实验室检查发现出血时间延长，血小板黏附率降低，多数患者的血小板对瑞斯托霉素无凝集反应，血浆中FⅧ：C/vWF：Ag比例增高或正常，血浆中vWF减少或缺陷。

　　2.获得性血友病：非血友病患者血液中存在获得性FⅧ或FⅨ抑制物时又称获得性血友病，通常抑制物多针对FⅧ。多见于70岁以上老年人，其余的患者多数有自身免疫性疾病基础，经产妇也可出现FⅧ抑制物。获得性血友病患者血液中可检测到FⅧ抗体，与血友病A鉴别。

　　3.遗传性FⅪ因子缺陷症：为常染色体隐性遗传病。以皮肤、黏膜出血为主，一般无血肿。FⅨ：C降低。

　　4.因子Ⅺ缺乏：常染色体不完全隐性遗传.男女均可患病，父母均呵传递，临床出血症状较轻。APTT延长，可纠正，Ⅺ：C活性减低。

　　5.因子Ⅻ缺乏：无出血症状，要靠实验室诊断。APTT可延长，Ⅻ：C减低。

　　6.其他：排除其他FⅧ或FⅨ合成减少、消耗增多的情况，如严重肝脏疾病、严重胆道梗阻、抗凝治疗、长期广谱抗生素治疗、弥散性血管内凝血等。

       血友病到目前为止，没有根治的办法。但通过增加患者的凝血因子的活性水平，可以有效地消除患者的症状。可以通过给患者输注正常人的血浆，来增加患者凝血因子的活性水平，但更为有效的方法是，为患者输注浓缩凝血因子，这被称为凝血因子疗法。然而，被输注到患者血管中的凝血因子并不能生效太长时间，因为各种凝血因子都有其半衰期，第Ⅷ因子的半 衰期是8至12小时，第Ⅸ因子的半衰期是18至24小时，因而输入血浆或浓缩凝血因子的疗法，只能暂时消除患者症状。 

    如果采用为患者定期输注浓缩凝血因子的预防疗法，即使是重度的血友病患者，也可以过上几乎和正常人一样的生活。

血友病重度患者由于以自发出血、反复的出血为表现，因此重度的患者即使接受了治疗，有文献报道，也会有三成到五成的患者致残。如果不治疗，这类患者反复六次以上就会出现严重的病变。如果是孩子不经治疗，六岁可能就已经有严重病变；如果再不治疗，就有可能致残。发达国家已经基本做到了所有的患者从他们患病就能够得到很好的治疗，他们的生活质量都和正常人没有差异。
     而在中国国内，国内血友病最大的问题是治疗不规范引发的致残致死。在我国，重度患者，基本上到6岁所有的患者已经出现关节病变了，而且这种关节病已经有两个关节受累。这种孩子如果不治疗未来肯定会致残。如果不加以控制会持续发展，身体各关节、各部位都可能发生。残疾程度会持续加重。如果出血发生在颅内或内脏短时间就可能夺取血友病患者的生命！这种出血伴随血友病患者终生。

       1）避免对患者进行静脉注射及肌内注射。

　　2）因本病属一种遗传性疾病，故要使患者本人及家属懂得优生优育的道理。若产前羊膜穿刺确诊为血友病，应终止妊娠，以减少血友病的出生率。

　　3）调情志：因精神刺激可诱发出血。

　　4）一旦由外伤或其他原因引起出血，要及时处置，这样引起的并发症、后遗症都较轻。

　　5）若需手术，必须在手术前按血浆Ⅷ：C水平及手术大小、部位把Ⅷ因子提到替代治疗效果。

　　6）禁服使血小板聚集受抑制的药物，如阿司匹林、保泰松、潘生丁和前列腺素E等。

     深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症，滑膜增厚、纤维化，软骨变性及坏死，最终关节僵硬、畸形变，周围肌肉萎缩，导致正常活动受限。

     深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症，滑膜增厚、纤维化，软骨变性及坏死，最终关节僵硬、畸形变，周围肌肉萎缩，导致正常活动受限。