基因测序，风口上的思考
柴映爽 2015.6
一、市场格局介绍
二、基因测序的误区和瓶颈
三、什么才是护城河？
四、对未来的预测和建议
有一家无创产筛基因测序创业公司寻求1000万的融资，A和B两家投资者来洽谈。投前估值6000万，投后估值7000万。由于有多家感兴趣，因此公司持有人觉得有必要抬高价格以利谈判，把全国预计该做无创产筛的孕妇人数上升一些，把预计收费价格上抬一些，市场容量算出来有千亿，最后改为投前估值9000万，投后估值一个亿。
由于基因测序是一个新的投资方向，又是资源稀缺性项目，对很多投资机构来说很难确定真实估值，恰巧市场有一家融资成功的同类公司估值两个亿，于是大家就以这家公司作为参比。最后认定一个亿的估值，A和B放弃对赌协议，各投资了500万。
这就是国内目前不少基因测序项目在投资时发生的类似情况。基因测序属于小众的知识领域，对于投资者来说，存在知识理解的门槛，因此面对多个投资标的，投资机构很难鉴别哪个是优质项目。
现实情况中，优质项目的创业者往往会考虑限制自己项目的估值，以利下一轮融资时有更多市场主动权。另外由于中国社会的复杂关系，基因测序的相关法规也不完善，创业者为了实现事业目标，以及融资后保证自己的股权话语权，也会邀请多个投资者参与，因此A和B可能都会得到机会。僧多粥少的结果是A和B还会去寻找其他项目，一些非优质项目也一样被纳入视野，后续其他优质项目估值会因此继续水涨船高，一定程度上促成了市场泡沫的形成。
随着时间的进展，投资者逐渐积累了行业知识，鉴别无创产筛项目的能力上升，然而已得到投资的无创产筛基因测序公司在市场中的行为导致环境竞争上升，市场空间变小，新的无创产筛项目不再受到追捧，技术人才还在，投资的冲动也在，大家开始转向肿瘤领域，觉得可能比产筛市场还大，反正也算不清楚。在中国2014年开始加强反腐和新三板改革之后，加上传统产业亟待新的业务增长点，对于基因测序这样一个有很多想象空间的方向，有更多的创业者、资金、传统企业加入，热闹非凡，股市里各路公司都号称自己跟基因测序沾点边，股票都在大涨，这就是2015年开始的中国基因测序行业市场。
基因测序无疑是未来看好的技术之一，医疗和健康，是基因测序最大的应用市场。从社会的角度来说，有更多的人关注基因测序是好事，有助于整个社会共同思考其合理的模式和创造它的真正价值。但是如同任何新技术曲线（下图）一样，基因测序正处于高峰前期的炒作阶段，高峰过后得不到回报的资金撤离，必然会制造一个下跌时期，就像2002年前后出现的互联网冬天一样。什么样的创业项目不值得投资？什么样的技术才有护城河？什么样的应用方向才可能正确？基因测序的前景还有哪些瓶颈？作为这个领域的市场从业者，在这里贡献一些个人看法，供创业者和投资者参考，也希望基因测序在正确的呵护下成长，在未来真正可以为中国的老百姓带来价值。
一、市场格局介绍
我们用个简单的波特模型分析一下目前基因测序行业的市场：
1. 对上游供应厂家议价能力很低
目前基因测序行业内的公司（我们暂把它们称为基因测序应用商）都存在一个问题，就是上游厂商只有ThermoFisher（收购了LifeTechnologies）和Illumina两家能够选择，且选择了其中之一作为产品开发平台，就几乎不可能再更改到另外一家，除了仪器外，还必须向该厂商购买仪器运行所需耗材如测序芯片，即便是得到授权在国内生产的，也要购买关键部件。在这方面，应用商全部受制于上游制造企业，基本上谈不上有议价能力，采购的比例越高，议价能力越弱。
当然，上游厂家处于初期市场竞争的考虑，在市场未饱和时，一般不会涨价反而有可能继续降价，但面对亲密程度不同的合作者，价格有可能不同。以无创产筛为例，从公开资料来看，基因测序应用商每个检测的成本中必须向上游厂家采购的试剂要占到至少20-30%，因此，市场不断扩大，对上游厂商是很有利的，因为其中的20-30%都是自己的，随着应用商优化工作流程降低其他成本，这个比例还可能进一步增高，届时只要一涨价，这些基因测序应用商就只能够接受。这一点和另一分子诊断目前的主流平台定量PCR不同，定量PCR的试剂盒厂家已经完全不受制于任何一家上游制造企业。
2. 对下游客户议价能力有限
在医疗健康领域，基因测序应用商的产品，基本上还是通过医院到达消费者手中。也有一些公司在探索引导个人基因组数据的另类消费，如做高端基因体检等等。基本上基因测序应用商都没有自己的医院资源，很多还需要依赖渠道商去打开终端市场，由于医院的数量有限，目前有高通量测序试点资质的医院更少，面对同一家医院入口，市场中同类的基因测序应用商的数量，远远高于有实力的渠道商数量，因此在下游采购者方面的议价能力也显得不那么强，何况中国医疗环境一直倡导低水平广覆盖的原则，终端定价还要受到地方经济水平和物价收费的制约。
3. 新的进入者分割有限的市场资源
基因测序应用市场以临床医院为主，基于中国医院的实际情况，每一个市场在起步阶段如果两种模式并存的话，集中收样模式基本上会输给投放模式。限于各种条件，三级医院是目前看得见的高通量基因测序市场，全部加起来大概在1400家左右，但目前高通量测序临床上只开展了四个专业方向的应用，因此实际能应用的医院还不够多，再加上试点单位的限制，商业通路环节的成本升高，短期来看市场资源还是有限的，但新的进入者还很多，资本市场比较充沛，除了从科研转型的国内国外创业者以外，传统医疗企业、非医疗企业都在琢磨进入，而基因测序的技术人才以及不得不具备的生物信息学人员显得比较有限，大部分公司很难同时拥有优秀的技术人才+生物信息学人才+基因领域市场营销人才的组合团队。未来不排除上游厂商也进入这一领域分享蛋糕，会给现有的应用商带来很大的威胁。
4. 同业竞争格局
2015年之前，多数基因测序应用商重点关注无创产筛领域，随着几家公司拿到CFDA注册证，市场格局大体形成，不具备下游控制力的小型公司很难后来居上，因此从2014年下半年起，很多应用商转向肿瘤领域，同质化的现象比较重，这里一个问题是终端资源有限，大家基本策略都是买仪器—投放医院合作收样本—自己建黄种人肿瘤数据库—用数据库评估药物疗效或患者风险。而全国拿到无创产筛试点的也就108家，肿瘤试点20多家，遗传病试点没公开，基本也在10-20家左右，辅助生殖试点更少。在临床市场份额方面，Thermo（Life）确实走在了Illumina之前，医院的装机量已经大大超过了Illumina，试点单位中更是如此。试点单位已有了仪器，且目前国家开放二次试点的可能性很小，加上目前非试点医院中已经不少已经有了高通量测序仪，使得再次投放的市场空间和利润空间都变得有限，市场上至少有20家以上测序应用商，部分手中还有仪器没有投放出去，因此在试点政策取消之前，如今单指望投放仪器来掌握终端医院市场已经很困难，即使能成功投放，可能多家供应商不得不同时分享一家医院有限的样本量，企业固定资产很高而回报现金流很有限甚至收不回投放成本。
同业竞争格局产生的一个负面影响是基因测序应用商的利润下降，为了竞争有限的医院资源，大家不断降低下游价格，甚至出现亏本竞争。有些大幅降价实质是暗中牺牲了质量。正面影响是部分测序应用商开始尝试新的思路降低成本，比如从外周血里捕获胎儿有核红细胞或是检测游离甲基化DNA以减少测序深度和通量，客观上带动了技术层面的探索。或是通过更好的数据解读服务来强化对医生的指导以增加下游话语权，客观上加深了临床对基因测序的理解，使得基因测序能更加正确地应用于临床工作。
5. 新的替代方法目前不具备威胁
基因测序是分子诊断的金标准，目前无法取代。高通量测序的最大优势是将几十个上百个基因检测一次性完成，并精确检测突变类型和结构变化细节，非常适合需要短时间内完成多种鉴别诊断的临床应用领域（前提是这些基因检测都具备临床意义）。PCR方法方便快速，但在检测更多靶点时，多重PCR的条件很难优化。基因芯片比测序好的地方是可提供高度一致性的数据，但易出现假阳性，往往还要测序或定量PCR进行验证。质谱方法快速且便宜，但基本还是检测蛋白质和代谢物，应用到检测核酸还有困难。也有人在尝试开发用常规一代测序检测大量基因位点的方法，效果还不得而知。当下出现了一些新的技术探索，如从外周血里寻找循环肿瘤细胞（CTC），或是用数字PCR检测外周血里的游离DNA片段（cfDNA）等等，这些技术都还在很早期的阶段，仪器的检测精度有限，另外临床价值不清晰，肿瘤细胞进入血液的时间和比率是多少，检测到的细胞能代表什么肿瘤，细胞数量或cfDNA含量和实体肿瘤大小关联程度有无标准，如何去除大量生物学计算带来的误差，都还在研究之中。目前来看，能代替基因测序的概率偏小，更多出路是和基因测序联用。
二、基因测序的误区和瓶颈
1. 水晶球只是童话——风险评估预测为何不靠谱
人类对不确定性的恐惧和好奇一直存在，基因测序可否用来做患病风险评估，成为一个预测未来的水晶球？理论上来讲是可以的，反正人生都是在各种概率中前行。但实际上能用于指导实践还是有很多疑问。首先要确定个体基因测序的结果是否偏离了正常人群，就要有一个统一、科学、标准的数据库，遗憾的是现在还没有。大部分公司的做法是自己构建数据库，加入临床上确认的和科研上研究比较多的一些突变位点，受检者测序后和这个数据库进行比对，看看有没有出现这些突变。然后根据这些突变发生的情况，给出一个患病的百分比概率。但是，问题在于：1）这个数据库是否可靠，很难证明。有相关性也不代表就是因果；2）已明确和临床疾病有关的突变实际上是相当少的，很多突变即使有了也不一定就意味着会发病；3）除了遗传病（如罕见病）以外，大部分疾病是多基因相关，并且和后天环境也很有关系，单靠基因测序并不能够完全模拟发病的所有相关因素；4）这个百分比概率是用什么软件模型算出来的，软件是否靠谱，很难说。即便说个体的患病风险比正常人群高了5个百分点，是否说该个体就有更高的患病可能，很值得商榷，对临床也没有任何指导意义，概率并不能用于进入临床诊疗标准。基于上述原因，目前几乎每一家公司测出来的疾病风险都不同。目前的风险评估预测，除了影响心情以外，没什么实际意义。
至于一些什么儿童性格基因和天赋基因商业检测，更加荒唐。学术界至今没有公认哪个基因跟天赋有必然联系，拿着一些发表的探索性研究文章，就说是业界证实的结果，忽悠行业外的老百姓赚钱，既不科学，也不道德。
2. 是否应该进行全基因组测序？
从科研角度来说，完全没有问题，但在临床应用方面就不是了。除了遗传病以外，目前很多基因和疾病的关系都只是“可能”，还没有定论，即便是BRCA1，也只能说近乎“公认”跟遗传性的乳腺癌有关。一堆解释不清的测序结果，对医生和病人来说都没有意义，病人却因此要承担更高的检测成本，未来不会得到卫生政策部门的赞同。检测某肿瘤，是否一定要测一大群基因？和肿瘤的关系都明确相关吗？这些基因对该肿瘤的诊治意义有多大？临床诊断指标，“多”不重要，“明确”才最重要，有多个明确相关指标，则是好上加好，利于综合判断，而做多少检测，还要从临床实际判断出发。这就好像你发烧咳嗽到医院去看病，医生除了给你验血常规以外，又给你查生化全套，又给你查SARS病毒，又让你去做包括PET CT在内的所有影像学检查看看是不是癌症，末了再来个骨髓穿刺查白血病，因为癌症和白血病也可能引起发热，会不会有人接受呢？具体工作中，医生还是会结合病人主诉、流行病学资料、病人经济能力、生活行为、前期治疗观察等因素，确定首选检查手段，根据经验分步进行鉴别诊断。所以，全基因组测序的结果，目前给临床带来的无所适从要多于指导意义。更不用说应该测多少倍的深度，这方面连个标准都没有。各种全基因组测序数据库，跟大量的重要临床数据（如肿瘤大小，家族史，药物使用，其他诊断数据）没有足够关联，因此未来也不一定有用。
医生的诊疗，会包括通行的标准诊疗和标准流程之外的探索性诊疗两部分。后者是医学进步的动力，但在当前中国的医患环境下越来越少。尽管如此，对于标准诊疗无解的病人，医生会尝试非常规的诊疗寻找突破，这种极端情况下全基因组测序是有一定价值的。我们有时会见到这样的例子，无法确诊或治愈的病例，通过测全基因组后发现了某个突变，根据该基因突变对应的蛋白质功能和表观性状，最终得到确诊或是找到了某种对应的药物（用于其他疾病的或是还没上市的）。但是也有测了全基因组什么办法也没找到的，比如说乔布斯同志。这种诊疗不能成为目前医疗的主体，因为不确定性太多，它没有办法替代现行的医疗模式。
3. 任重而道远——生物信息学的瓶颈
高通量测序是通过把提取的样品DNA打成小片段，在机器上进行大量平行测序，然后将读取的序列信息拼接成完整序列，和参考序列进行比对，这里需要很多的生物信息学工作。因此，在拼接的过程中难免有算法误差，另外打碎DNA片段的实验步骤也有重复性的问题。由于突变位点不是每一次测序都能测到，因此需要测很多次，有时候甚至测到上千次，这也是高通量测序会产生海量数据的原因。测到目标区域的平均次数称为测序深度，如测100次就称为100×（倍）的测序深度，专业一点来说是测到的碱基总量除以基因组碱基数量的的大小。患者得到的数据，到底是30×还是100×还是2000×测序来的，一般人不知道。而测序后通过生物信息学分析出的突变，是真实存在还是测序产生的误差，也见仁见智。目前来说，到底要测多少倍才算比较准，都是按照业界通行的理解来进行的，在临床应用上尚没有法定的标准，也给如何统一各家公司自己的数据库出了个难题。如果这个数据库要用于治疗目的，那么是在什么临床环境下测的数据，也很少有人提及。
另一个是海量数据带来的计算机存储问题。人类基因组3.2个G，测50倍的通量就要160G，光数据存储一个小硬盘就用掉了，想发展大数据，搞云计算来比对，以现在的网络传递起来还是很慢的。做科研还好，但在临床上，基因组数据带来的效果还不足以无视这些额外产生的计算机集群负担，有点像互联网之初要用Modem等待漫长的滴答音后才能接通Internet一样，影响了公众对互联网的接受度。这方面的瓶颈也许要等到新的技术出现才会突破，如新的图形存储格式，新的算法，新的通信协议，等等。或是新的测序技术出现将现有的生物信息学过程彻底抛弃。
目前的生物信息学解读主要还是侧重于测序结果的解读，随着HTML5协议的出现，可视化的基因组学浏览器已经有了很多发展，界面更加直观，也减轻了很多后台服务器的负荷，但是还是面向专业技术人员的，并没有完全发展到临床信息的解读，因为这个同时需要很深的临床专业知识。仅仅是基因测序的结果拿给临床医生看，可以说几乎没有人看得懂，在临床的应用程度可想而知，更不用提医生如何向病人解释他为何根据基因测序结果要采取某种临床干预。大多数临床医生更希望把基因测序作为一种标准化操作工具，而非了解该工具本身。而目前基因测序的数据结果到临床医生工作中的直观指导，还存在相当的距离，基因组数据无法被医生搜索、共享和理解。临床客户的两个基本诉求：“安全”和“标准”，基因测序尚不能实现。数据格式标准不能统一，临床指征与基因检测结果关系的专业数据库的缺失，使得基因测序在临床应用上受到生物信息学的很大束缚。
4. 肿瘤基因测序难以大范围推广
肿瘤的基因测序是当下的一个热点。由于肿瘤和基因组有一定的关系，使得行业外产生了很高的期望值。但它有两方面的主要瓶颈：临床机理和临床操作。目前市场上肿瘤基因测序有肿瘤的靶向治疗指导和肿瘤的易感性基因检测。肿瘤的易感性基因检测存在相当大的争议，严格来说没有临床价值，因为肿瘤与基因关系的基础理论仍然不足，可临床确认为高度肿瘤相关生物标记物的基因几乎没有，单是“肿瘤易感性基因”这个有因果意味的定义就很有问题，作为肿瘤的大面积常规筛查说服力有限，即便做了，基因结果和肿瘤的确切关系也根本说不清楚。从这个角度来说，所谓肿瘤易感性基因检测不是一个合理的方向。肿瘤的的家族史倒是跟遗传有关，但像遗传性乳腺癌检测与其说是肿瘤基因检测，不如说是广义的遗传病基因检测更好解释些。相对而言，用于靶向用药指导的意义比较明确，但这个市场会被定量PCR和常规一代测序分走一些，另外人种和地域可能会影响对同一基因的突变位点的选择，没有标准。现在的靶向药物类别不多，进入标准指南的就是肺癌的EGFR和ALK基因，转移性结直肠癌的kras基因，和黑色素瘤的braf基因检测，其他的基因靶点检测都属于医院自行开展，测算市场刚性需求时比较容易有水分。一个与学术无关的现象是，即便基因检测结果表明该药物可能无效，病人若没有其他选择，还是可能会抱着试一试的心态使用该药物，使得基因检测的意义可有可无，导致医生做基因检测的动力下降或动机改变。
在临床操作层面，目前肿瘤基因测序没有专门的收费标准，基本上都是套用按位点做基因测试的收费标准来的，各省物价，一个位点在250-600元不等，这个价格对高通量基因测序来说不合算，但由于高通量测序可在成本不变的情况下一次性测很多位点，因此一般来说是按照多个位点进行收费，限于病人经济承受能力，一般市场收费在4000-8000元不等。这方面该测多少位点，收费怎么计算，还缺少相关的政策。另外，肿瘤基因检测临床实施并不方便（血液肿瘤除外），区别正常突变和肿瘤基因突变对人员技术能力要求较高。由于肿瘤的基因组不稳定，常产生耐药突变，作为疗效检测的话，需对肿瘤病人多次肿瘤部位取样活检，无疑增加了病人的痛苦和操作难度。而且，是否要同时取癌旁正常组织一同测序，这部分收费是否要病人承担，政策上都没有定论。
最近液体活检受到重视，是指在外周血中寻找脱落或凋亡释放的肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行基因测序。这种取样方式大大好于组织取样，长远来说可能适合癌症复发的早期检测，但距离临床应用还比较遥远。循环肿瘤细胞DNA是不完整的DNA碎片，需要大量基因测序，大量的生物计算拼接，误差不好控制。还有怎样确保减少假阳性，和肿瘤目前的TNM分期如何对应，这些技术问题都需要时间。一个现实问题是：如果ctDNA结果提示肿瘤，但病人去做了PET-CT也没有发现病灶，病人该怎么办。相对而言，寻找循环肿瘤细胞（CTC）辅助以基因测序验证可能是一个比较有希望的方案。CTC可以得到完整的肿瘤基因组，作为诊断指标在临床上也容易界定，不过如何保证CTC的捕获效率，目前没有最理想的方法。
总之，肿瘤的机理过于复杂，基因测序和实施临床干预还不能顺利对接，操作层面和政策层面还有很多困难，远非理想的应用状态。从远景来说，随着靶向药物的开发和肿瘤免疫的进展，基因检测的需求长期存在。但目前还受制于大数据如何积累，如何搜集标准标本，如何建立大分析平台，短期内无法解决。一部分临床需要的基因检测用更简单便宜的PCR或FISH即可解决问题，并不需要高通量测序。当下很多人热衷于用科研思路去解决临床问题，但医疗不同于科研，必须考虑很多的社会人文因素。而肿瘤这样一个热点市场，作为一个公司要长期生存的话单纯依赖这方面业务需要谨慎。等到这些瓶颈解决有希望盈利的时候可能又出现新的替代技术了，这是一个受到很多关注但技术路线变化可能性非常大的市场。
4. 最大的瓶颈—全社会的认知和现行医疗体制
医学本身并不是面向大众的科学，基因科学更加小众。基因与疾病的关联的社会认识程度还不高。大部分患者、医生、政策部门、投资人，都不是很了解基因测序的知识。普通老百姓很难说清楚基因是怎么回事，有些人还以为遗传病就是精神病，大量临床医生对基因测序的理论基础也很难理解，何况这个技术还在不断更新。在这样一个现实环境下，基因测序在未被充分检验之前就投入了医疗这个高度监管行业的应用，某种程度上讲是危险的，对基因测序技术应用的误读误用，会影响其本身健康发展，损害它作为一种新的技术所需要成长的空间，会出现劣币驱逐良币的现象。全社会还需要更多参与到基因科技的普及中。
由于互联网的发展带来信息量的大增，今天患者越来越参与到对他们自身诊疗的决策过程中，知识程度的不对称和诊疗话语权的分配无法协调，也是今天医患矛盾的原因之一。这是一个传统医疗体制正在变化的时代，基因测序若得不到正确的理解和实施，会被拔苗助长，最终和体制不能结合而失去发展。基因测序用于临床干预来说很多结果还很模糊，又不能带来健康行为的根本改变，相关的法规也还缺失。临床诊疗过程需要的是基因测序的临床解读而非技术解读，但目前实施医疗的主体——医院和临床医生，对这一传统医学知识体系之外的技术还需要学习，而基因测序的检测提供者只提供技术，临床应用责任因为缺乏相应法律保护而没有承担主体，这一体制瓶颈约束了基因测序的发展，需要政策制定者的智慧。
为了解决基因测序结果到临床应用的连接问题，2015年成立了中国遗传学会遗传咨询分会，开始了遗传咨询师的定期培训班，迈出了开拓性的一步。但如何应用于医疗实践，还缺少合理的制度支持。如何对临床标本的基因检测结果进行标准化描述、评估和溯源，是当下医疗体制的瓶颈。生老病死是人类最重要的问题，在相应的瓶颈没有突破之前，基因测序只适合少部分地用于医疗实践，绝不适合在全社会推广应用。
三、什么才是护城河？
护城河是指企业在短期内无法被模仿和替代的竞争优势。目前看到的不同公司的技术差异，不外乎是在运行成本、操作的自动化、数据分析的优化这几个角度，在市场终端的经济意义到底有多少，还需要综合评估和检验。建议企业从以下几个地方考虑护城河的投资：
1. 在上游实现突破
目前的基因测序应用商，基本上无法摆脱上游厂家对成本的控制。即便开发了自己的临床应用试剂盒，按照现在的规定属于III类注册证，要注明试剂盒核心组分和用途，这里就包括了上游供应商的试剂耗材成分，无法更换为另一家。
目前国内有厂家在自主研发高通量测序仪，效果如何这里不适合评价，但这种努力值得敬佩。长远来看，这是非常值得的一步。降低了自身的成本，也避免将来来自上游厂商向下游拓展的竞争。在发展方向上，更长的读长可以减少很多生物信息学的成本负担，是高通量测序仪的出路所在。
不是每个企业都有能力自己研发高通量测序仪，那么如果能致力于用各种方式优化流程中的试剂耗材包括国产化，提高上游议价能力，也是一条出路。
2. 占有产品终端使用者的直接通道
大部分基因测序应用商一开始不能直接建立与产品使用者的联系，需要借助不同通道，比如说目前的高通量测序试点单位，因此增加了通道成本。近期试点单位再增加的可能性很小，因此短期内这个通道成本随着新入者的增加还可能进一步上升。
一种办法是先找一个不大的细分市场深耕，市场里也有这样的公司。由于市场暂时不大，它进入之后竞争者不大愿意再来争夺，保证了其一段时间内通道的优势，有时间树立自己的无形资产。
有公司的做法是在各地的医院内建立自己的实验室，但实验室所有成本自付。这样一来很难被代替。一旦试点全面放开，将直接具有源源不断的销售来源。
另外就是寻找新的商业模式，比如说试图改变支付模式，直接建立起与支付方的通道联系。由于中国各地情况有很大差异，不一定能在所有地方通行。
3. 与其他成熟业务整合，降低成本
每一个临床客户，都可以带来多方面的临床市场。基因测序在临床诊疗中更多的是揭示问题，而不是解决问题。将企业自身其他的产品及业务（如果有的话）和基因测序相结合，更容易融入客户的常规工作，被替代的风险减小，同时渠道、物流、市场等成本因为被分担而下降，这种成本战略在竞争中不容易为对手复制。如果没有自身其他业务，就应该尽快寻找面向同一客户的其他商业伙伴进行合作。
4. 拓展数据价值的客户体验，抬高客户转换成本
这个可能还需要比较长一点时间，因为涉及到数据库的设计和积累、是否能冒风险帮临床医生解读、外部网络建设等等。目前基因测序的应用价值仍然以大量数据为输出形式，数据带给客户的价值经过二次加工以后有可能以更高的定价出售，同时如果为客户如何使用该数据价值设计出临床路径，将会是非常独特的。打个通俗比方说，就是大家都在市场里卖菜，客户需要买回去自己决定哪些能吃哪些不能吃，怎么来吃。如果有人把菜替客户洗好拣好，做成各种菜肴，告诉客户减肥需要吃这道菜，长身体需要吃那道菜，甚至吃菜的时候应该用什么方式、礼仪，那么有价值的就是这后面的部分。目前很多基因测序应用商只做到了“洗菜拣菜”的工作，后面都做的不够，所谓的数据解读方案都尚停留在技术层面。在中国，医院和医生永远都是稀缺资源，主动为他们提供更多层次解决方案，将大大抬高竞争对手客户转换成本。
以下方面不是护城河：
1. 新的某一专利技术
目前没有看到任何一个技术专利能比别的技术好10倍以上，或是能产生独断市场。强调自己的专利技术来要求过高投资，对企业本身发展和投资者长远来说都不可取。
2. 目前的高市场份额
在一个不断发展的新市场，目前的高市场份额也有可能被取代。由于大部分基因测序仪都还没有在医院被完全充分地使用，因此现有的份额被替代也是很容易的。
3. 产品在科研方面的特点
基因测序原先是科研领域的产品，因此有些产品是按照科研思路设计出来的，并不符合临床应用。性能过度超过了客户的实际需求，带来的是成本多余浪费。科研上的优点不等同临床应用上的优点。
4.“数据解读方案”
有些公司强调自己有独特的生物信息学算法或数据解读方案，但要成为护城河还远远不够。这种独特性在临床应用上能带来多少差异，医生和患者是否真切地体验到这种方案带来的好处，都很模糊。如何变为临床医生的语言，如何整合入临床的日常诊疗，如何验证解读结果的可靠性，都需要探索。
四、对未来的预测和建议
未来的发展趋势：
1. 整合入医疗记录
我们必须知道，基因检测结果不会改变成年人自身的健康行为，解决方案才会。如果不能够打通从数据到方案的工作链，未来我们会看到越来越多基因测序无用的负面报道。虽然渐渐也有人意识到要把测序结果转变为“actionableinformation”，但言之无物。由于领域的跨度，提供者往往不理解这解决方案应该是什么，在临床上，基因测序最终应该无缝连接到医疗病历中去，逐步地改变医生和病人的诊治参与方式。
2. 基因组流行病学
未来基因组流行病学对政府卫生决策部门可能有很强的意义，目前感觉在这个方面工作的人不多。通过分析社会人群基因变化规律，监测疾病谱和基因-环境交互作用的变化，有助于提出流行病学干预措施，评估新的诊断试验的有效性及成本效益分析，甚至可能为保险公司做决策顾问。这个方面将来可能会出现商业机会。
3. 药物研发市场
基因测序值得用于药物研发市场的原因在于：1）有更多的国内国外药厂开始进行靶向药物的研发；2）药物研发市场近年面临成本控制、缩短时间、更加高效的压力；3）基因测序对药物研发中靶点选择和临床试验病人的选择优化都有很好的意义；4）新的药物和基因关联的研究在增加，如现在认为肿瘤的错配基因突变对今年很热的PD-1药物会更加敏感；5）不像临床诊断那样会受到监管政策的影响。
4. 与其他临床诊断治疗手段结合成为新方案
基因测序只是发现问题，并不能解决问题。最终基因测序只是临床诊断中的一个环节中的一部分。它最好能跟其他的临床诊疗手段结合起来成为完整的工作流程，这样才可能真正进入临床市场。现行其他诊断技术若是跟基因测序结合，可能出现意想不到的市场扩大。提供基因测序应用的企业，也要随时关注新的技术是否可能与基因测序结合出现新的方向，如肿瘤的免疫疗法，如CHRISPR技术，如合成生物学，等等。另外，RNA测序可能较DNA测序有更多临床应用方向。
5. 行业并购整合，提高行业集中度
基因测序对行业外人士来看似乎很有门槛，但对于行业内人士来说，门槛其实并非很高，所以才有这么多大大小小的基因测序应用商，不见得大部分都能在未来生存下去，美国也是一样。但在中国，随着本届政府的改革，可能很多传统行业谋求转型，或是医疗公司谋求新的技术突破，届时未来一两年内会有不少基因测序商被这些上市公司收购整合，也是一条生存出路。另外，上游供应商很可能参与到下游竞争中来。如果传统医疗诊断公司或医药公司对基因测序进行整合，成为自身提供的整体医疗方案的一部分，会好于基因测序试图独立作为一个解决方案，在前期将有助于引导基因测序快速发展。
6. 保险业介入
由于人们总希望提前了解健康，因此基因测序对健康变化判断的不确定性，即概率性还是会产生市场。世界上只有两种生意与概率有关：赌博和保险。在国外，商业保险和基因测序结合已经很常见，在中国政府大力发展商业保险的现在，有可能保险业的介入可为基因测序带来支付问题的解决。这种结合不一定是保险为客户免费基因测序，因为客户未来会质疑保险公司做基因检测的专业性以及基因信息泄露问题。有可能是基因测序应用商结合医疗机构在收费层面与保险公司的合作，保险公司会根据自己的精算方式来做出参与判断。
6. 大数据解读平台
如果未来能够解决标准数据库统一建立的问题，有可能出现大数据分析的市场。数据解读的结果用于诊疗过程，可以不受制于于任何上游仪器供应商，前提是这一标准数据库能够为所有人所共享。这一点可能需要更加久远的时间。
对基因测序应用商的建议：
1. 回归商业本源
既然是做商业市场，就并非天天讲故事去圈钱，最终还是要选择一个客户群的问题去解决，而不是选择一个技术去找市场和客户。虽然现在资本市场很热，但没有自己的定位，没有自己的客户群，没有自己的盈利和管理能力，如何度过前进路上终将经过的冬天？产品、渠道和服务才是根本，不能沉醉在自己的世界里不把客户的思路当回事。最先进的技术常常并非最好的综合解决之道。技术虽然很重要，但并非一成不变，特别是一个新技术，还有待在解决客户问题的实践中，根据客户的问题去找基因测序技术的细节，反复锤炼，最终盈利方式完全可能和当初的设想有很大区别。
另外就是在成熟市场发展成本优势战略，在不成熟市场寻找差异化定位。过热的市场总会冷却，企业还是要尽快找到自己生存的模式才是正道。
2. 从现有业务出发为客户提供基因测序应用服务
医学是一个实践和经验的积累，临床客户在工作中存在很多缺口。解决问题最终是一项产品，而不是一个技术。基因测序是一个创造产品的技术而非产品本身。如果眼光专注于目标客户的整个流程，就会找到很多可以应用的地方，会发现不止一个细分市场。目前来看单靠基因测序盈利很难，如果企业能有其他业务服务于目标客户，在现有业务上增加基因测序进行增值，有助于基因测序行业的健康发展。建议做临床市场的基因测序应用商管理团队中一定要有懂得医学的人。
3. 有一个第三方临检中心
医疗技术一定要有明确的实施主体和责任承担主体。基因测序同时具备明确的临床需求和不确定的临床价值，给目前政策制定者出了个难题。因此，将来很有可能是明确的应用在临床医院进行，不明确的应用在受到限制的机构进行，而这很可能就是第三方临检中心。目前国家大力发展第三方临检中心，牌照限制已经取消，自建或收购的成本都下降。因此，建议基因测序应用商能够有自己的第三方临检中心，为迎接未来的可能政策提前做布局。对于目前的比较有规模的第三方临检中心来说，会面临竞争带来的成本提高问题。
4. 非理性消费存在，但不应该以它为基因测序的盈利目标
任何企业都应该有社会责任心，新的技术，应该致力于将它应用到解决社会问题中去，而并非纯粹以投机获利为首要目的。非理性消费，灰色地带，并不能让一个公司走的长远。套用默沙东公司的名言：“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要坚守这一信念，利润必将随之而来。”在医疗健康领域，基因测序应该用来创造帮助医生解决某一类病人的痛苦的产品，或是帮助医疗机构提高工作效率，它必将在这一过程中找到自己真正的价值。
