图1  4种细菌不同给药方案 AUC /MIC 变化^［4］

我们使用 PBPK 有效地预测了比索洛尔 (bisoprolol) 在肾功能损失受试者中的药动学特征，以下作为实例介绍 。Chinese Journal of New Drugs 2015，24(1 )

粗实线是预测值的中位数，实点为实测值，阴影为预测值的 90% 可信区间，细实线区域包含所有预测值，断点线区域包含 75% 的预测值

图2  健康受试者( A) 和肾功能损失受试者( B) 连续 7d 给予10mg比索洛尔的血药浓度预测图^［6］

以下为我们的研究实例，使用基于机制的 PK /PD 模型评价罗平拉韦 /利托那韦 ( Lopinavir /Ｒitonavir) 用于HIV-1 患者的剂量选择的研究 。

罗平拉韦是 HIV-1蛋白酶抑制剂，常和低剂量的利托那韦联用治疗 HIV-1 感染患者 。

体外实验表明，罗平拉韦的药效活性远大于利托那韦，两药联用罗平拉韦起主要作用 。

而利托那韦作为 CYP3A4 抑制剂， 抑制了罗平拉韦的 CYP3A4 代谢途径，从而提高罗平拉韦血药浓度 。一项研究通过建立基于机制的 PK /PD模型评价罗平拉韦 /利托那韦 400 /100mg，bid 给药方^［7］

研究共纳入35 例 HIV-1感染患者，收集了用药后不同时间点受试者血中罗平拉韦游离和总浓度 、利托那韦浓度 、D4 细胞数 、HIV-1ＲNA 浓度，以及对游离罗平拉韦浓度影响较大的 α-酸性糖蛋白 ( AAG) 水平 。 

图 3 描述了最终 PK /PD 模型的结构 。使用有吸收延迟的一室模型描述 PK 部分，利托那韦按指数模型影响罗平拉韦的清除 。使用线性模型表达 AAG和游离罗平拉韦关系 。 PD部分使用病毒动力学模型 。

T1为平均传输时间 ; T为CD4细胞; I 为感染的CD4细胞; V游离的病毒; λ为新生 CD4细胞的速度; d为CD4细胞死亡速度; β为感染速度; δ为感染的CD4细胞死亡速度; C为游离病毒清除速率; N 为每个感染细胞病毒复制的数量; AAG 为 α-酸性糖蛋白

图3  最终 PK /PD 模型示意图^［7］

由 于受伦理学要求，试验纳入 148 例稳定精神分裂症患者，采用多中心 、随机 、安慰剂和阳性药对照 、双盲 、剂量递增试验设计 。

受试者分为 4 个平行组， 给药方式分别为安慰剂给药 16 d 、阿塞那平 5 mg( bid) 给药10 d再15 mg( bid) 给药 6d 、阿塞那平15 mg( bid) 给药 10 d 再 20 mg( bid) 给药6d 、喹硫平375 mg( bid) 给药 16d 。

在基线期,用药 d1，d10，d16 收集受试者血药浓度和 12 导联心电图数据 。使用线性混合效应模型描述 QTcF( 使用心率校正的QTc) 和血药浓度之间的关系。

QTcF = INT + SLPasp × Casp × Iasp + SLPqtp ×Cqpt × Iqpt + ε

使用阿塞那平则 Iasp = 1，Iqtp = 0; 使用喹硫平则 Iasp = 0， Iqtp = 1 ; INT( 截距) 描述用药前和使用安慰剂时个体的 QTcF 值， 纳入固定效应为性别和用药后期 QTcF 较前期的变化; SLPasp 和 SLPqtp 分别为阿塞那平和喹硫平的斜率; ε 为残留随机误差;INT 同时包括个体间和中心间变异，SLP 只包括个体间异。

虽然模型使用 QTcF 为变量而不是 dQTcF 和ddQTcF，但后者均可通过模型预测获得 。研究通过模拟 300 个试验对模型进行验证，可见 dQTcF 和ddQTcF 模拟值和实测值之间有很好的重合性 ( 图5)，表面模型具有良好的预测力。

粗实线为预测值的中位数，实线为预测值的第 1 和 3 四 分位数，短划线为预测值的第 10 和 90 百分位数，点线为预测值的 2.5 和 97.5 百分位数，实心点为平均观察值

图5  平均 dQTcF( A) 和平均 ddQTcF( B) 最终模型预测图^［10］

应用最终模型预测显示阿塞那平所有剂量组平均 QTcF 的延长均小于 5 ms，95% CI 上限为 7.5 ms，按照 ICH E14 的标准判断为阴性 。 

模型预测喹硫平QTcF 延长为 7 ～ 8 ms， 95% CI 上限 11.2 ms 。

我们曾通过 MBMA 分析，成功地寻找到瑞舒伐他汀( rosuvastatin) 在亚洲人群中临床试验的起始剂量 。

瑞舒伐他汀是一种选择性 、竞争性的 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 。

有研究显示瑞舒伐他汀的药动学存在明显种族差异，也即药物体内的暴露量在不同种族间有差异， 最终可能导致因暴露量不足而无效， 或暴露量过大而发生严重不良反应 。

因此，瑞舒伐他汀西方临床治疗推荐起始剂量 10 mg 和最大剂量 40 mg 可能并不适用于亚洲人群 。通过文献查找，此药临床试验的结果已有报道 。

一项瑞舒伐他汀 MBMA 研究就此展开，目的为得出瑞舒伐他汀治疗亚洲高脂血症人群的起始剂量 。

研究通过搜集瑞舒伐他汀治疗高脂血症的文献， 提取剂量和用药后 LDL-C 下降率， 纳入14 个多剂量组试验( 有西方和亚洲人群的试验) 用于建模，22 个单剂量组试验( 有西方和亚洲人群的试验) 用于模型预测 。 

最终模型如下:

Yobs为文献记载的 LDL-C 平均下降率; E0为安慰剂效应; Emax为最大药效; ED50为达到 50% 最大药效时的药物剂量; γ 为 Hill 系数; η 为试验间随机效应; ε 为残留随机误差; TVED50是ED50的 群体典型值; 西方人群时ＲACE = 0，亚洲人群时 ＲACE = 1。

模型验证采用 Bootstrap 法，各参数的中位数与最终 模 型 参 数 估 计 值 非 常 接 近。

模型预测采用MonteCarlo 模拟法，22 个单剂量组试验的 LDL-C 平均下降率基本都分布在预测值的 95% 可信区间内( 图 6) 。

通过模型分析得到西方人群的 ED50约为亚洲人群的 2 倍，2个人群 Emax相同，亚洲人群的起始剂量应该为西方人群的一半即 5mg

圆点为单剂量试验的 LDL-C 下降率， 实线为 MonteCarlo 模拟结果的中位数， 虚线区域 95% 可信区间范围

PBPK 模型成功预测了比索洛尔在肾功能损失受试者中的药动学特征，为药物在特殊人群中的药动学预测提供了一种方法。 

在 FDA 的新药审评中，审评人员也通过 PBPK 建模，有效分析药物相互作用、儿科临床研究、肝功能不全人群、遗传药理学和药物吸收等方面的复杂临床问题。

当然 PBPK这种方法还面临着一些挑战，如在儿科用药方面，虽然儿童的 PBPK 模型集成了多种生理、生化因素，可预测药物在儿童体内的 PK 行为，但是与 PK 过程密切相关的儿童转运体的个体发生学方面的知识尚十分匮乏。

总体上 PBPK 模型的预测能力不仅仅依赖于组织的解剖结构和药物的特性，也依赖于生理学，生物学和遗传学参数。

因此 PBPK 模型的建立除需要强调模型的验证性外，还需要不断更新模型中不同种族特定的生理学 、生物学， 遗传学 。

使用基于机制的 PK /PD 模型描述了罗平拉韦 /利托那韦联合用药的暴露量和病毒反应之间的关系 。 

通过一个设计周全的小样本临床试验可以建立在固定给药方案下的 E-Ｒ关系 。

由于 PK /PD 模型中 PD 基于了病毒动力学， 因此该模型具有较好的延伸性，可以用于其他抗逆转病毒药物，帮助该类药物在早期临床中选择剂量和确定有效暴露量 。

如今 PK /PD 模型已经从一个描述性的模型发展为具有生物和机制基础的模型， 拥有了科学预测基础 。当有更多的生物信息加入时， 预测结果的准确性将进一步提高 。

使用基于机制的 PK /PD 模型将能更好的预测药物的疗效和安全性， 提高早期临床试验中药物的开发效率 。

阿塞那平 TQT 试验数据最初通过常规的 ANOVA 的方法进行分析， 发现喹硫平和阿塞那平 ( 除5 mg bid) QTcF 均大于 5 ms，而只有喹硫平和阿塞那平(10 mg Bid) 在 d 16 的数据因为有较宽的可信区间而有统计学意义 。

因此 使 用 ANOVA 方法判断 QTcF 延长是否大于 5 ms 的统计学功效不够， 而E-Ｒ 分析方法可以解决这一困惑 。

ICH E14 推荐TQT 试验使用健康受试者交叉试验设计， 但受到某些药物特性的影响试验只能为患者和 ( 或) 平行设计， 这将导致变异增大， 统计功效减小 。

通过案例 4可见 E-Ｒ 分析方法不仅可以解决统计功效不足， 还可以较好的分析剂量递增研究的数据， 并可以处理安慰剂随时间变化有波动时如何合理校正 QTc 。

因此 E-Ｒ 分析方法是一种全面解释和理解 TQT 试验研究的重要方法。

以上提到的 E-Ｒ， 其反应主要为药物的疗效， 但不仅限于此 。 E-Ｒ 分析方法中 E ( 暴露) 可以是剂量 、 药代参数( AUC， Cmax， Cmin， Css) 、 药时曲 线， Ｒ( 反应) 包括生物标志物 、 替代终点 、 临床终点 、 不良反应等 。

例如在一项盐酸多柔比星生物等效性试验中 ， 分析人员成功运用 E-Ｒ 分析方法得到药物的药动学参数和不良反应之间的关系。

瑞舒伐他汀在亚洲人群中临床试验的起始剂量使用 MBMA 分析， 为亚洲人群临床试验剂量的设计提供了科学可靠的依据 。 

也为作用机制类似于瑞舒伐他汀的新化合物西方人群和亚洲人群的桥接研究提供了证据。

MBMA 突破了传统循证医学 的 研究方法， 把定量药理学的建模方法结合到 meta 分析中 ， 通过整合文献或已有的临床试验结果， 充分利用资源， 为下一步研究设计提供更多科学的指导 。

定量药理学涉及多学科知识，如，统计学 、药理学 、医学等知识，因此往往需要多方面人员紧密合作 。

此外，由于定量药理学研究贯穿于整个药物研发，它可以通过建模来整合众多的相关资料包括试验和文献，充分利用这些资料， 但如何获得和整合不同来源的数据并保证数据质 量也是一个重要的挑战 。

当前定量药理学研究中群体药动学( PPK) 研究比较多， 但随着掌握定量药理学方法的人才涌现和认识深入， 其在临床试验中的应用将越来越广泛 。

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来源

Chinese Journal of New Drugs 2015 ，24(1 )