（作者：T.Shen 来源：生物谷 20170630）
转眼间6月份就快要过去了，这个月又有哪些研究论文值得我们深入学习一下呢？谷君根据本月新闻的点击量、研究领域、热度筛选出了6月份的重磅级研究Top10，供大家学习交流。
【1】HMG：喝茶会诱发女性机体表观遗传改变
doi：10.1093/hmg/ddx194
表观遗传学改变就是一种能够帮助开启/关闭基因表达的化学修饰作用，近日，一项刊登在国际杂志Human Molecular Genetics上的研究报告中，来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员通过研究发现，女性喝茶或许会诱发特殊基因出现表观遗传学改变，而这些基因被认为和癌症和雌激素代谢之间会发生相互作用。
我们都知道，我们的生活环境和生活方式，比如对食物的选择、吸烟以及暴露于化学物质中等等都会导致表观遗传学发生改变；这项研究中，研究者调查了是否喝茶及喝咖啡会引发表观遗传学的改变，此前研究结果表明，咖啡和茶在调节人类疾病风险上扮演着关键角色，比如抑制肿瘤进展、降低炎症并且影响雌激素代谢，而其中的机制或许都会通过表观遗传学改变所介导。
研究结果表明，表观遗传学改变会在喝茶的女性机体中发生，而并不会在男性机体中发生。更有意思的是，很多表观遗传学改变往往发生在参与癌症和雌激素代谢的基因中。此前研究结果表明，喝茶能够降低机体的雌激素水平，而这就阐明了男性和女性对喝茶所产生的机体生物学反应的差异，研究者指出，相比男性而言女性往往也能喝大量的茶，而这也能增加我们寻找喝茶和女性之间关联性的机会。当然本文研究并未发现喝咖啡个体机体中出现的任何表观遗传改变。
【2】Science子刊：突破性成果！科学家开发出能有效治疗多种癌症的新型组合性疗法
DOI： 10.1126/scitranslmed.aal5148
近日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的研究人员通过研究开发出了一种新型疗法，这种疗法能够有效治疗因RAS基因突变诱发的疗法耐药性癌症，RAS基因突变在很多癌症中都存在；研究者表示，这项临床前研究结合了能够将靶向作用PARP及MEK（丝裂原活化蛋白激酶）的抑制剂疗法。相关研究刊登于国际杂志Science Translational Medicine上。
研究者表示，在超过90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和30%的肺癌中都能发现RAS基因突变的存在，而且这种突变在其它类型癌症中所出现的比例也较高，但很不幸的是，这些癌症通常都会对传统的疗法产生耐受性从而导致患者预后较差。研究者Gordon Mills表示，目前我们需要开发出针对新型疗法来治疗致癌RAS突变诱发的癌症，基于本文研究我们发现，将PARP和MEK抑制剂进行合理结合或许就能够有效治疗RAS突变引发的癌症。
PARP抑制剂能够细胞中DNA修复的关键通路，从而就能够有效阻断携带DNA修复机制缺失的癌症继续发展，但由于肿瘤细胞具有不断适应疗法所诱发压力的能力，因此癌细胞会很快获得对疗法的耐受性；而MEK抑制剂常常能够影响那些信号通路发生过度表达的癌症。
【3】Nature：重磅级成果！科学家解析为何心脏无法进行自我修复！
doi：10.1038/nature22979
心肌是机体中不可再生的组织，同时这也是引发心脏病患者死亡的主要原因；为了能够开发出帮助心脏自我修复的新方法，近日来自贝勒医学院和德州心脏研究所的研究人员通过对参与心脏细胞功能的多个通路进行研究，发现了抑制心脏自我修复的多个过程之间的一种此前未知的关系，相关研究刊登于国际杂志Nature上，该研究或为后期科学家们开发新策略来促进心脏细胞再生提供了新的思路和希望。
研究者James Martin教授表示，我们正在调查为何心肌无法更新；本文研究中，我们重点对心肌细胞的两个途径进行了研究，分别是Hipp途径和抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物（DGC）途径，Hipp途径主要负责阻断成体心肌细胞再生，而DGC途径则对于心肌细胞的正常功能非常必要。
研究人员非常感兴趣研究DGC成分发生的突变，因为携带这些突变的患者往往会患上肌营养不良症。此前研究中研究者发现，DGC途径的组分或许会同Hippo途径成员相互作用；而本文研究中，研究者Martin及其同事在动物模型中对上述相互作用的结果进行了研究，研究人员对小鼠进行遗传性修饰使其缺失参与一种或多种途径的基因，随后确定小鼠心脏修复损伤的能力，这些研究首次发现，DGC途径组分：肌营养不良蛋白1能够直接同Hippo途径组分Yap相结合，这种相互作用抑制了心肌细胞的增殖。
【4】Nat Med：移除衰老细胞有望延长人类寿命
doi：10.1038/nm.4324
在一项新的研究中，来自美国、荷兰和韩国的一个国际研究团队证实靶向移除随着年龄增加在很多脊椎动物组织中堆积的衰老细胞（senescent cell， SnC）会显著地延缓年龄相关的疾病发作。相关研究结果发表在2016年6月那期Nature Medicine期刊上，论文标题为“Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment”。
这个研究小组发现了一种新的候选药物通过选择性摧毁衰老细胞来缓解年龄相关的退行性关节疾病，如骨关节炎。这些发现提示着选择性地移除关节中的衰老细胞可能降低创伤性骨关节炎产生并且允许新的软骨生长和关节修复。
衰老细胞随着年龄的增加在很多脊椎动物组织中堆积，而且存在于年龄相关的疾病部位中。尽管这些细胞在伤口愈合和损伤修复中发挥着不可或缺的作用，但是它们可能也促进组织中的癌症发生。比如，在膝盖和软骨组织等关节中，在遭受损伤后，衰老细胞经常在损伤部位不会被清除掉，因而促进骨关节炎产生。
【5】Nat Commun：突破！科学家开发出能保护机体抵御HIV样病毒的新型试验疫苗
doi：10.1038/ncomms15711
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自杜克大学人类疫苗研究所的研究人员通过对猴子进行研究开发出了一种能够保护机体免于HIV样病毒感染的新型疫苗，而且目前这种HIV疫苗策略在泰国人体III期临床试验中已经取得了成功。将3个甚至更多靶点加入到所调查的疫苗中（总共5种）或能保护超过一半接种疫苗的动物免于猿人免疫缺陷病毒的感染。
研究者Barton F. Haynes说道，这种在泰国临床试验中进行检测的名为RV144的疫苗体系拥有31%的有效率，而且也是唯一一个HIV所调查的疫苗，目前能够向个体提供适度的保护来抵御HIV的感染；本文研究中，通过对猴子进行研究，研究人员发现，利用这种新型五价疫苗或能够使得保护效率增加到55%。
研究者Haynes及其同事开始联合研究在泰国来时进行RV144的人类疫苗研究，如何他们添加了新的靶标来诱发试验对象机体中产生抗体来对HIV包膜区域产生反应。这些抗体很容易被诱发，通过将额外的病毒包膜区域添加到所调查的疫苗中，研究人员就能够明显改善试验动物应对难以中和的猿猴病毒的保护作用，这种猿猴病毒和HIV相当。
【6】Ontarget抗癌t新突破！维生素C+抗生素：抗癌疗效增值100倍！
doi： 10.18632/oncotarget.18428
肿瘤干细胞是致命肿瘤的源泉之一。而根据斯坦福大学完成的一项最新研究，维生素C+抗生素组合可以清除肿瘤干细胞。
根据这项发表在Oncotarget上的新研究，这种抗生素叫做多西环素如果在维生素C作用后加入，可以在实验室条件中高度有效地杀死肿瘤干细胞。
研究人员解释说这种方法提供了一种预防癌细胞耐药的新方法，展示了如何采用联合治疗克服肿瘤细胞耐药性。
Michael Lisanti教授设计了这项实验，他解释说：“我们现在知道一部分肿瘤细胞可以躲过化疗药物的杀伤，从而变成耐药细胞，而我们的这种新策略揭示了这个过程是如何发生的。”
“我们怀疑问题的答案在于某些肿瘤细胞可以变更它们的能量来源。因此当药物治疗减少某些能量来源时，这些肿瘤细胞可以通过其他的能量来源维持生存。”
这种新的联合方式防止了肿瘤细胞改变它们的能量来源，通过防止它们从其他物质获得能量，从而有效地让这些细胞饥饿。
【7】Nature：重大发现！实验性药物GGTI-2418抑制肿瘤生长
doi：10.1038/nature22965
美国莫非特癌症研究中心药物研发部主任Sebti博士及其团队和美国纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学系主任Michele Pagano博士及其团队领导的一项新的研究发现药物香叶基香叶基转移酶（geranylgeranyltransferase）抑制剂GGTI-2418抑制Pagano团队发现的一种新的存在缺陷的PTEN癌症通路。相关研究结果于2017年6月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PTEN counteracts FBXL2 to promote IP3R3- and Ca2+-mediated apoptosis limiting tumour growth”。
众所周知，完全功能性的PTEN通过抵抗PI3K/Akt肿瘤存活通路来抑制肿瘤生长。Pagano团队发现一种新的机制：PTEN通过阻止香叶基香叶基化的蛋白FBXL2结合和降解IP3R3来阻止细胞发生癌变。IP3R3是一种重要的抗癌“检测器”，能够识别过度增殖的细胞（这些细胞消耗异常高水平的能量），并且作为一种抗癌安全机制靶向它们以便让它们自我摧毁。PTEN结合到IP3R3上，保护它的癌症检测功能。然而，PTEN在很多癌症中是存在缺陷的，也因此FBXL2不受其监管；太多的IP3R3遭受降解，而且快速增值的细胞更不能够发生自我摧毁。
【8】Cell：颠覆传统认知！DNA双链复制存在极大的随机性
doi：10.1016/j.cell.2017.05.041
几乎地球上的所有生物都依赖于DNA复制。如今，来自美国加州大学戴维斯分校和斯隆凯特林癌症纪念中心的研究人员首次能够观察单个DNA分子的复制，并且取得一些令人吃惊的发现。首先，这种复制存在的随机性要比人们想象中的大很多。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“Independent and Stochastic Action of DNA Polymerases in the Replisome”。论文通信作者为加州大学戴维斯分校微生物学与分子遗传学教授Stephen Kowalczykowski和斯隆凯特林癌症纪念中心研究员Kenneth Marians。论文第一作者为加州大学戴维斯分校博士后研究员James Graham。
通过使用复杂的成像技术和付出很大的耐心，这些研究人员能够在来自大肠杆菌的DNA复制时观察它，并且测量复制体（replisome）如何在不同的DNA单链上发挥作用。
DNA双螺旋是由两条方向相反的DNA单链组成的。每条单链是由一系列碱基（A、T、C和G）组成的。两条单链按照碱基配对（A→T，C→G）的原则形成DNA双链。
【9】JNP：新型植物提取物或可强效抵御HIV感染 药效明显强于传统药物齐多夫定
DOI：10.1021/acs.jnatprod.7b00004
近日，一项刊登在国际杂志Journal of Natural Products上的研究报告中，来自伊利诺伊大学等多个机构的研究人员通过研究发现，一种来自东南亚用于治疗关节炎与风湿病的植物中或许含有一种比药物齐多夫定(AZT)药效还强的潜在抗HIV化合物；文章中，研究者对4500多种植物提取物进行筛选，最终筛选出了这种名为patentiflorin A的化合物，其主要来自于柳叶爵床中，能够帮助有效抵御HIV。
这项研究发现是多个研究机构多年合作的结果，研究人员通过对机体健康有应用价值的多个天然产物进行筛选，最终发现了这种新型的抗HIV的化合物，同时研究人员希望这种化合物能够明显改善低收入国家中人群的健康。
柳叶爵床提取物通常来自于叶片、茎以及植物根部，此前研究人员在河内的菊芳国家公园收集到了这些植物，研究人员通过分析数千种植物提取物来鉴别哪种提取物能够有效抵御HIV、结核病、疟疾以及癌症。最终他们锁定了化合物patentiflorin A，这种化合物能够有效抑制HIV所需的关键酶类，该酶能够帮助HIV将病毒自身的遗传代码插入到宿主细胞的DNA中，AZT，作为1987年研究人员开发的首个抗HIV药物，如今其依然是治疗HIV的重要药物，AZT能够抑制病毒的逆转录酶，在对感染HIV的人类细胞进行研究后，研究人员发现，patentiflorin A能够明显抑制病毒的逆转录酶。
【10】Cell：突破性成果！科学家发现能有效抵御耐药性细菌感染的新型抗生素—pseudouridimycin
DOI：10.1016/j.cell.2017.05.042
近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自美国罗格斯大学等机构的研究人员通过研究发现了一种能够有效抵御耐药性细菌的新型抗生素—pseudouridimycin，这种抗生素由来自土壤样本中的微生物所产生，通过在测试管中进行试验，这种新型抗生素能够杀灭一系列药物敏感性和耐受性的细菌。
文章中，研究人员报道了这种新型抗生素pseudouridimycin的作用及机制；该抗生素能够通过一种结合位点来抑制细菌细胞中RNA聚合酶的功能，但其作用机制并不同于当前所使用的抗生素—利福平；因为pseudouridimycin能够通过一种不同与利福平的结合位点来抑制细菌生长，因此该抗生素往往不会促进细菌产生与利福平的交叉耐药性。
抗生素pseudouridimycin起着细菌RNA聚合酶核苷类似物抑制剂的作用，也就意味着其能够模仿三磷酸核苷（NTP），而NTP是细菌RNA聚合酶用来和成RNA的基本结构原件，这种新型抗生素能够通过占领NTP结合位点同细菌RNA聚合酶上的该位点紧密结合，从而抑制NTPs的结合。该抗生素是首个核苷类似物抑制剂，其能够选择性地抑制细菌RNA聚合酶的功能，但对人类机体RNA聚合酶并无影响。
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