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急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML），是一种骨髓性造血芽细胞（而非淋巴性芽细胞）异常增殖的血液恶性肿瘤，是白血病的一种。其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖而影响了正常造血细胞的产生。
急性骨髓性白血病是成年人最常见的急性白血病，有以下几个特点：
其发病率随着年龄的增长而增加，治疗方案存在年龄差别：18～60(55)岁的患者成为年轻成人急性白血病患者，大于60（55）岁为老年急性髓系白血病患者。老年患者占比达70%。常见的虚弱，体重减少，食欲降低，发热，夜间盗汗；
贫血，因红细胞减少，随之而来带来乏力，头晕和呼吸短暂感 ；
白细胞减少，随之感染率升高；
血小板减少，会造成鼻子，牙龈等无法止血，和过度淤伤；
骨和关节疼痛；
对于幼稚细胞数过高的患者还会出现白细胞瘀滞。
急性早幼粒细胞白血病（M3）作为急性髓系白血病中的一个特殊分型，治疗与其他分型明显不同。
除M3型外AML现有主要治疗药物只有4种，
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阿糖胞苷覆盖了全部患者范围，但骨髓抑制是其最主要的不良反应；去甲基化类药物主要用于化疗药不耐受的老年患者人群，尽管骨髓抑制作用相对较少，但也有不少血液学不良反应，两个去甲基化药物，阿扎胞苷能肌肉注射，略显服用优势，而最近的两个新药则是针对细分人群。
从晚期研发管线药物看主要发展策略：
患者人群的扩展预示着有更多的市场机会，但是联合用药的成本是巨大的，财大气粗的诺华就将midostaurin定位为与3+7标准化疗联用，用于年轻成人，新诊断有FLT3-ITD突变的AML患者。而下一代FLT3抑制剂分别由第一三共，安斯泰来和Arog开发的quizartinib, gilteritinib和crenolanib，虽然进行了不少用于FLT3+各线治疗方案试验，但是首先还是希望通过单药用于难治复发FLT3+AML患者先上市。
在诱导期和巩固期单药效果不佳，另一个机会希望扩大市场是维持治疗。在化疗药联合用于诱导和巩固期后，midostaurin和quizartinib单药用于新诊断FLT3+维持治疗，crenolanib单药用于难治复发FLT3+维持治疗；而安斯泰来的gilteritinib则只单药用于接受异体干细胞移植或化疗作为巩固治疗后的FL3+患者维持治疗。
想要定位为新诊断患者的一线疗法，还是需要与标准化疗联用，而对于复发难治患者一线治疗，新的单药治疗也许就能显示比标准化疗的优势，四个FLT3抑制剂都与3+7和阿扎胞苷联用于新诊断年轻和老年FLT3+AML患者，而对于复发难治FLT3+患者，gilteritinib和quizartinib进行单药试验，crenolanib进行了单药和与标准化疗联用的试验。Celgene/Agios的enasidenib用于难治复发IDH2+AML 患者同样也与标准化疗联用于新诊断年轻和老年患者，尽管之前的试验已显示在同样人群单药优势。
未满足的需求 |
市场定位药物 |
老年患者 |
Vyxeos, Pracinostat, Enasidenib, Venclexta，Guadecitabine，FLT3抑制剂 |
总生存期提高 |
Vyxeos, Pracinostat, Enasidenib, Venclexta，FLT3抑制剂 |
获得更长时间的完全应答 |
Vyxeos, Pracinostat, Enasidenib, Venclexta，Iomab-B，FLT3抑制剂 |
维持治疗 |
CC-486, gilteritinib, Rydapt, quizartinib, crenolanib |
• 完全缓解率低：60岁以下非M3急性髓系白血病患者也只有60-80%在使用阿糖胞苷标准疗法作为诱导治疗后达到完全缓解，30-40%的患者仍会复发。而老年AML患者完全缓解率只有50%，复发率高达60%，骨髓抑制毒性明显。
• 5年生存率低：老年患者5年生存率小于20%。
• 治疗难点：对于“3+7”标准治疗无法耐受，或即使有的患者耐受，但疗效大打折扣，且无法接受HSCT，65-70岁是接受HSCT的年龄界限。
从目前研发进展看，近10年内还是会有不少药物可用于老年患者，Vyxeos（阿糖胞苷+柔红霉素）脂质体可提高耐受性，还有新靶点药物FLT3抑制剂(gilteritinib) 和IDH2抑制剂 (enasidenib)。
药物 |
市场定位 |
Vyxeos,（阿糖胞苷+柔红霉素复方脂质体） |
新诊断不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者。 |
Pracinostat（HDAC抑制剂） |
与阿扎胞苷新诊断不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者。 |
FLT3 抑制剂 |
新诊断和难治复发伴有FLT3+ 的AML患者（30%AML人群）。 |
Enasidenib（IDH2 抑制剂） |
单药用于难治复发伴有 IDH2 突变的老年AML患者（7%AML人群）。 |
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Guadecitabine （第二代去甲基化） |
单药用于未经治不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者，难治复发AML’；半衰期是安斯泰来本家产品地西他滨的4倍，提高耐受性。 |
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Venetoclax （BCL2 抑制剂） |
与低剂量阿扎胞苷联用新诊断不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者，已被批准用于CLL。 |
相对于其他药物，唯一限制FLT3抑制剂和Enasidenib销量的是患者人群，而其他针对更广人群的药物基本都需要与蒽环类联用。由于目前还没有任何一个药物能挑战3+7标准治疗的地位，所以Vyxeos凭借耐受性提高很容易扩大市场，即使原研Jazz制药并不是一个大药企。
小于60岁患者3年约总生存率30%，但对于相同的数字，只是老年患者1年生存率，5年生存率约5%。总生存期(OS)一直是FDA对于AML药物治疗临床终点的坚持，从两个例子就可以看出FDA的坚定立场：暂停辉瑞Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 和拒绝大冢&杨森的Dacogen (decitabine) 用于老年AML患者。特别是对于定位一线治疗的药物，目前只有Quizartinib与3+7联用于18-75岁，FLT3+原发性AML的III期试验使用EFS作为终点指标。对于适合接受强化化疗的患者需要以标准化疗为对照，而对于不适合强化化疗的患者，对照组则不需要一致，但基本以安慰剂+阿扎胞苷等作为对照。用于一线巩固治疗后的维持治疗药物，则基本以安慰剂作为对照，此时CR或RFS可作为替代终点指标。
获得更长时间的完全应答和安全性尽管不能直接转化为总生存期的延长，但对年轻成年AML患者来说，能有机会接受造血干细胞移植，这仍是目前最有可能治愈的方法；对老年AML患者而言，虽无法进行造血干细胞移植，但是也可以适当提高生活质量。
药物 |
市场优势 |
Vyxeos,（阿糖胞苷+柔红霉素复方脂质体） |
对于新诊断老年次发AML患者，相比3+7标准化疗，造血干细胞移植率明显提高28.1%vs11.1%。 |
Pracinostat （HDAC抑制剂） |
对阿扎胞苷联用CR为25%。 |
venetoclax |
对于新诊断老年次发AML患者，与阿扎胞苷联用对比阿扎胞苷单药CR明显提高，27%vs7%。 |
Enasidenib（IDH2 抑制剂） |
复发难治伴有IDH2突变AML患者CR18%。 |
Iomab-B（放射性标记抗CD-45单抗） |
难治复发AML患者接受Lomab-B后接受造血干细胞移植对比传统化疗+造血干细胞移植，1年生存率对比，30%vs10%。 |
FLIT3抑制剂 |
FLIT3+患者CR均有显著提高50%以上。 |
4个FLT3抑制剂对比
药物名称 |
药物介绍 |
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Midostaurin （诺华） |
广谱FLT3抑制剂，与标准3+7化疗联用于新诊断，<60岁，新发伴有FLT3 突变的AML患者。 虽然晋升一线疗法，但是患者人群排除了更多广人群的老年和次发AML患者，正在扩展FLT3野生型人群。 |
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Gilteritinib （安斯泰来） |
作为FLT3-ITD, FLT3-TKD, AxL, 和ALK多靶点TKI，单药用于更广的复发难治FLT3+患者市场，但对于FLT3-D835+患者效果一般。 虽然会是第一个在日本上市的FLT3抑制剂，但是在美国和欧盟还是面临其他3个FLT3抑制剂的竞争。 |
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Quizartinib （第一三共） |
FLT3抑制剂中最出名的一个，单药用于诱导治疗或造血干细胞移植后难治复发或新诊断FLT3-ITD+包括年轻和老年AML患者。 Rydapt 以作为FLT3一线治疗在美国上市后，限制了Quizartinib用于已使用FLT3抑制剂后复发难治患者的市场。 |
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Crenolanib besylate （Arog） |
适应症定位较为独特，与其他3个抑制剂不同的是Crenolanib与化疗联用于复发难治伴有FLT3-ITD 或 FLT3-TKD 突变患者。 II期试验对单药用于已进展于FLT3抑制剂治疗的患者显示一定疗效，若能在III期试验证明疗效，想突破其他FLT3抑制剂市场限制。 |
4个FLT3抑制剂中，Crenolanib还是最有意思的，不占天时（晚进入临床）地利（除了Arog外的3家都是国际大药企），在适应症的选择上还是开出了一条不一样的路。
在非APL-AML治疗中，维持治疗并不常见，尽管现在没有维持治疗的标准方案，并且存在一些争议，在患者不能应答于诱导治疗时，维持治疗也许是维持患者生活的最好治疗方式。为减少患者服药负担，口服药对于老年患者来说意义可能比较大，特别是不能接受异体移植的，但对年轻患者来说维持治疗可能会是取得完全缓解的阻碍。
目前除了CAR-T治疗外，中国药企AML在研新药项目广东东阳光进展最快，已有CT053和clifutinib处于临床I期和获得临床批件阶段，三生制药加入韩国DiNonA Inc开发的Leukotuximab在韩国进行I期临床试验。
撰文：April Chen
编辑：Holly
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