从ICH“杂质三限”浅谈新药与仿制药杂质研究

我们都知道药品的三大基本要素是安全，有效，质量可控。一般情况，安全性是一个药品能上市的必要前提，而杂质则是影响药物安全的重要因素之一，如青霉素过敏等不良反应就是由于杂质引起。

随便翻开哪国药典，检查项除性状、鉴别、溶出、含量外，剩下有关物质、异构体、残留溶剂、重金属等项目都是来检查药物的杂质的，由此可见杂质研究的重要性。

本文通过ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）进行简单的解说，浅显讲解新药和仿制药研究中对杂质研究的策略，文中如有误读或理解不准确之处，请及时指出，共同提高。

简而言之，药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。

无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂，催化剂，配位体等，结构一般已知确定，控制起来较为容易。

残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂，毒性基本都有记载，因此控制的限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。

有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等，结构有已知的也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个未知杂质就有剧毒。因此有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证思维来具体情况具体分析。

凡事皆有度，量变足够才能引起质变。即便是剧毒的杂质也只有到达一定数量，人体耐受不了才会造成危害。因此ICH根据不同的杂质摄入量对人体造成危害的风险级别对杂质设定了3个不同限度，按“低—中-高”风险递增分为：报告限、鉴定限和界定限。

ICH分别对原料药和制剂中的杂质报告限度做如下规定：

表1 ICH对杂质报告限的要求

应对方案：

懒着理你。不管新药还是仿制药，有效期内低于报告限的杂质的存在和我没关系……

小结：

低于报告限的的杂质，不用积分，无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长，新药中忽视他，忽视它,仿制药中低于定量限即可，不用管比原研大了还是小了。

ICH分别对原料药和制剂中杂质鉴定限度做如下规定：

表2 ICH对杂质鉴定限的要求

当产生的杂质超过鉴定限时（低于界定限），根据降解产物界定与鉴定决策树（下图）来进行研究，有三种方案选择：

图1：降解产物界定与鉴定决策树

方案1：弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。

方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：

• 如果有毒性，需降到毒性杂质限度以下;

• 如果确认无毒，认为合格，必要情况下甚至可适当放宽限度;

• 文献没有记载，按合格处理。

方案3：既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加（这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。

小结：

ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径，但在做仿制药时第一条路是最佳方案，第二条路备选，第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。

3、界定限

是超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。

ICH分别对原料药和制剂中杂质界定限度做如下规定：

表3 ICH对原料药中杂质界定限的要求

应对方案：

当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：：

方案1：改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理，或者直接做到鉴定限以下，尽可能降低杂质量。

方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：

• 如果有毒性，则需降到毒性杂质限度以下；

• 如果确认无害，则认为合格，必要情况下甚至可适当放宽；

• 没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。

方案3：和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。

小结：

对超过界定限的杂质且原研产品中没有的杂质，对仿制药来说方案2门虽然开着但也仅留个门缝，方案3已经被堵死，唯一的方案是选择方案1。而对新药来说，方案2和方案3对新药仍是很好的选择。

通过以上阐述，我们了解到杂质三限的概念及高于三限的处理应对方法： 

报告限不用管它，随它去。

鉴定限和界定限处理情况相似并分多种情况。看起来似乎鉴定限处理相对简单，但在实际操作上，鉴定限和界定限处理经常会十分接近甚至重叠，因此对仿制药来说，最优的选择是直接将杂质做到鉴定限以下，而另外两种方案对短平快为特点的仿制药来说，无论是投入的资金成本、时间成本，往往都是仿制药企业无法承受的。但我们也不能只看到狼吃肉，却不见狼挨揍，相比新药在研发中动辄投入十几亿美元或几十亿美元，以及将近10年的时间来说，多做的那点实验实在不算什么，而且人家研究过的东西可以直接拿来用，很赚了。因此如果真遇到极好的项目，多花点钱做临床和毒理仍然是值得的。