单抗药物在中国之落地生根

目前，单抗药物已经成为全球生物制药领域中增长最快的细分领域，近年来诞生了多个销售收入超过50亿美元的“超重磅级药物”，2014年，阿达木单抗的全球销售额更是高达128亿美元。而放眼国内市场，在国外多个单抗已过专利保护期、国内单抗陆续进入地方医保的利好刺激下，我国单抗药物迎来了高速增长期。

图1 展示了我国单抗药物市场规模的年度增长情况。从2004年的5700万元，跃升至2013年的42.57亿元，10年间市场规模增长了将近75倍，年复合增长率为54%。据预测，到2025年，我国单抗的市场规模将超过300亿元。

图1  2004-2013中国单抗药物市场规模

我国的单抗药物市场由进口单抗和国产单抗组成，起初，进口单抗凭借技术垄断优势，占据绝对的优势地位。随着我国生物医药产业的不断成长，国产单抗也开始崭露头角。目前国家药监局(CFDA)批准了22个单抗药物，12个进口单抗药物，10个国产单抗药物。

表1 列出了登陆中国市场的进口单抗。从1999年的莫罗单抗(Muromomab)到2013年的托珠单抗(Tocilizumab)，大约每年新增一个进口单抗药物。

首个进口单抗莫罗单抗(Muromomab)为鼠源IgG，得益于技术的进步，此后在中国上市的进口单抗药物一小部分为嵌合IgG，大部分为人源化IgG和全人源化IgG。人源化IgG减少了异源性抗体的免疫原性，同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。

过去的10几年间，进口单抗药物的靶点也在发生着变化。从最初的CD3、CD20，逐渐过渡到Her2、IL-2R以及EGFR，再到最近的TNF alpha、VEGF-A以及IL-6等。

值得一提的是，全球销售最高的8大单抗药物均已在国内上市，它们在表1中的“序号”列用红色标注。

表1 中国市场上的进口单抗

注：点击图片可放大查看

表2 列出了国产单抗药品。2002年，由武汉生物制品研究所开发的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体获CFDA批准上市，拉开了单抗药物国产化的序幕。到2015年海正药业的注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白获CFDA批准上市，国产化单抗药物达到10个，有人称之为“国产单抗十兄弟”。

和进口单抗药物一样，国产单抗也经历了由鼠源化IgG到人源化IgG的变迁；药效靶点紧跟国际同行的脚步，大都集中在热门的EGFR、TNF-a、VEGF等靶点上。

有着“国产创新抗体药排头兵”之称的康柏西普(商品名：郎沐)，在2017年又有新动向。由康弘药业研发的郎沐是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白，全人源化氨基酸序列，阻断VEGF-A所有亚型和PlGF。2013年获CFDA批准用于湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)，其新增适应症“继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力下降”于2017年5月获CFDA批准，据估算，适应症的扩展将为郎沐新增约160万名患者。另外，郎沐下一轮扩展适应症“视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病黄斑水肿(DME)”正处于临床III期。

纵观近5年上市的国产单抗药物，大都属于生物类似药。比如，上海中信国健药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，属于达利珠单抗类似物(Daclizumab biosimilar)，赛金生物和海正药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白都属于依那西普类似物(Enbrel biosimilar)，也就是说真正意义的国产创新单抗药物还是相对匮乏的。

表2 国产上市单抗药品

注：点击图片可放大查看

虽然中国本土单抗药物起步较晚，但中国生物药的研发者们显然盯上了单抗这片热土。据统计，截止到2017年5月，从发现到上市阶段，美国共有1213个抗体药物，中国共有384个抗体药物，加拿大、韩国和欧盟则紧随其后。由此来看，美国依然是抗体药物的研发主力，中国在抗体药物的研发大军中已处于第二的位置。在医药产业面临转型的今天，中国持续加大单抗药物的研发力度，就有可能在单抗这一细分领域实现弯道超车。

图2  各国在研生物类似药统计(截止2017年6月)

中国已是拥有生物类似药(Biosimilar)研发数量最多的国家，达到297个，如图2所示。反映出行业对于中国生物类似药发展的强烈预期。

另外，国内生物药格局持续扩大，这主要表现在以下几个方面：

一、新企业申报不断涌现。奥赛康(VEGF)、特瑞思(CD20)、恒康集团(ADC)、南京优科(CD20)等正式进军抗体研发领域。

二、新产品申报接二连三。齐鲁申报Lucentis类似物，思路迪申报PD-L1，河北利同康申报细胞治疗技术，均属国内首次申报。

三、热门靶点竞相申报。CD20、EGFR、TNF-a、VEGF等热门靶点悉数亮相，其中，EGFR靶点抗体药物的申报数超过20个，Humira类似物、CD20单抗的申报数也分别超过15个、10个。

四、临床批件新高。多家药企获得3个以上生物药IND批件，齐鲁、海正、复宏汉霖、天晴等均获得4个以上IND批件，可谓生物药IND大赢家。

除了苦练自主研发的内功，一些国内生物制药企业也在国际市场上开启买买买模式。表3列出了部分2016-2017年中国药企重点抗体交易。可以看出，交易多以引进国外早期产品为主，亦有国内药企之间的合作。

表3  2016-2017年中国药企重点抗体交易节选

注：点击图片可放大查看

经过不到三十年的快速发展，单抗药物在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等领域取得了很好的成绩。据了解，目前全国有100多家企业在做单抗，除了中信国健、赛金生物、百泰生物、海正药业等一些老牌企业外，近几年还涌现出了很多新兴企业，包括丽珠单抗、信达生物、百济神州、嘉和生物以及布局生物药领域的恒瑞医药等。种种迹象表明，我国单抗药物即将迎来爆发期，我们有幸见证这个黄金时代。