来源：中国医药报 / 记者：朱国旺
CAR-T细胞技术正以前所未有的热度席卷全球，引起生物技术公司、制药公司、投资者、临床医生和患者的广泛关注。CAR-T细胞技术是一种怎样的技术？它的出现会给恶性肿瘤治疗带来哪些深远变化？在我国，这一技术发展状况如何？为此，记者采访了相关领域的权威专家。
为T细胞装上“导航”
人体T细胞作为免疫系统的主力军，具有多种生物学功能，包括直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，记忆特异性抗原等，是抵御病原体感染、肿瘤形成的英勇斗士。随着对T细胞亚型的分类、功能研究的深入，科学家们希望能够改造T细胞。这一思路促成了CAR-T细胞技术的兴起。CAR-T细胞技术是指从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后，将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。
据我国著名血液肿瘤专家、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军教授介绍，人体的T细胞通过产生免疫应答，杀伤外来“敌人”来保护机体。但对恶性肿瘤患者来说，T细胞并不能发挥很好的作用，一是因为肿瘤细胞会抑制T细胞功能；二是肿瘤细胞本身具有免疫逃避机制，这使得T细胞难以识别；三是由于化放疗的使用，会削弱肿瘤患者T细胞的功能。为了激活和增强恶性肿瘤患者的T细胞功能，多年来科学家们一直不懈研究，终于发现通过体外基因加工技术可以使T细胞更好地识别肿瘤细胞，并已经在临床上取得较好效果。在传统治疗手段效果不好甚至无效的情况下，这种方法和技术可以作为一种新的治疗尝试。
恶性肿瘤治疗的一大趋势
“弥漫大B细胞淋巴瘤是淋巴瘤最常见的一个类型，但近二三十年，国内没有一个新药获得批准用于治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，CAR-T细胞疗法的问世，有望填补这一空白。”北京大学肿瘤医院淋巴瘤科应志涛博士对该项技术在淋巴瘤领域的应用抱有十分积极的态度。此次FDA批准CAR-T细胞疗法的适应证是白血病，他预计其淋巴瘤的适应证在明年很可能就会获得批准。
在血液肿瘤中，淋巴瘤的发病率已超过白血病，位居首位。据应志涛介绍，仅北京肿瘤医院淋巴瘤科，每年就至少有100例是复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤。他非常看好CAR-T细胞技术的疗效和前景。他说，近十年来，免疫治疗的研究在肿瘤领域十分热门。免疫治疗包括细胞治疗和药物治疗两大方面，细胞治疗的代表就是CAR-T细胞技术。
“CAR-T细胞技术目前对三大血液肿瘤的治疗效果要好于实体肿瘤：对白血病的效果是最好的，其次是淋巴瘤，对另外一种血液肿瘤骨髓瘤的治疗也取得不错的临床研究结果。而对其他实体瘤研究也在进行，但效果不如这些血液肿瘤。” 应志涛说。
“将来CAR-T细胞技术对实体瘤一定也会有效，只要找到合适的靶点。” 北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴说，“我认为，CAR-T细胞技术是未来恶性肿瘤治疗的一大趋势。”
宋玉琴说，CAR-T细胞技术在2013年被美国《科学》杂志评为该年度十大科学突破之首。近年来，在每年的美国血液病学会年会（ASH）、美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上，CAR-T细胞技术都是大会讨论的一大热点。
宋玉琴认为，恶性肿瘤患者对治疗的理想期望是，第一治疗痛苦不是很大，第二是药物持续时间能足够长，并且肿瘤不复发。她认为CAR-T技术将来是有可能满足这种期望的治疗方法。据国外已有的报道，采用CAR-T细胞技术治疗一次，患者一年之内不需要再回输细胞，而肿瘤病情可以得到长期缓解。据了解，北京大学肿瘤医院与马力喏公司进行了一项临床试验，一位恶性淋巴瘤患者接受一次CAR-T细胞治疗，疗效维持时间已经超过一年，可以像正常人一样工作和生活。
临床结果令人满意
据了解，我国细胞治疗研究起步较早，在2012年就开始有学者进行研究，目前发展也比较快，很多研究机构注册了多个临床试验。据应志涛介绍，2016年6月，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科与北京马力喏生物科技有限公司合作进行CAR-T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤。该研究严格遵守临床试验操作规范，已获得医院伦理委员会批准，并在临床试验网站注册，由第三方CRC全程监控临床数据的真实性等。目前对25例患者的I期临床试验已经完成，这些患者全部是复发、难治B细胞淋巴瘤，至少接受过两种系统方案治疗后复发。研究结果显示总体疗效令人满意，在25例研究对象中，有效率在70%左右；在最高剂量组有效率能达到80%左右，不亚于国外的数据。
宋玉琴补充说明，该临床试验是采用药物剂量“爬坡”方式进行——从低剂量慢慢往上提高剂量，观察每个患者能够耐受多大剂量，不会出现太大的毒副反应，并观察疗效。她说，随着剂量的提高，治疗的效果更好。
CAR-T细胞技术发展至今，有效性和安全性都十分受关注。朱军说，CAR-T细胞技术在安全性方面最受关注的是细胞因子释放综合征（CRS），也就是常说的细胞因子风暴；另一个是神经毒性。他说，安全性是这项技术的关键，CAR-T细胞技术的难度就在于培养它的特异性，能否识别和杀伤“敌人”，同时实现破坏性可控。
宋玉琴强调，CAR-T细胞技术最严重的不良反应是颅内水肿引起脑疝，可能会导致患者死亡；另外一个就是细胞因子释放后患者出现的低血压、高热、低蛋白血症等。在与马力喏合作的该临床试验过程中，只有3例病人出现了低热，没有发生一例严重不良反应。这是由于马力喏提供的CAR-T细胞具有极强的特异性，加上临床上采取了多种防护措施才取得了这样好的效果。与国外同类临床试验的毒副反应数据对比，马力喏的CAR-T细胞在安全性方面远远领先于国外同行。
据了解，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科已经进行第二项CAR-T细胞试验，在技术上将有新的改进，计划入组20名复发难治B细胞淋巴瘤患者。
国内CAR-T企业蓄势待发
近年来，国内外多家生物技术公司和制药公司都在参与CAR-T细胞技术的研究,在T细胞如何扩增，扩增后如何识别肿瘤细胞发挥最大的效应，如何减少毒副反应等方面不断取得进步。专家认为，国内的CAR-T企业早已蓄势待发。在这些环节中，各大公司都拥有自己的核心技术，如北京马力喏生物科技有限公司。马力喏的CAR-T细胞技术具有高有效性、低毒性、强协同性、持续性等特点。北京大学肿瘤医院的专家表示，之所以选择和马力喏公司合作，一是马力喏在技术上有保证，该公司细胞质量可靠。二是合作中严格遵守临床试验操作规范，数据真实可信。
朱军最后表示，CAR-T细胞技术是一项很有前景的技术，在临床如果得到广泛开展，会给无数患者带来极大帮助。
今年7月，美国食品药品管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会以10:0的投票结果，一致推荐批准全球首个CAR-T细胞技术CTL019用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。该消息一经公布，立即引起全球肿瘤界关注，认为这是恶性肿瘤免疫治疗的又一个里程碑。
