2017年9月5日美国波士顿，FDA生物制品评价与研究中心（ CBER）专家在CAR-TCR峰会上就CAR-T产品商业化过程中的临床监管、CMC标准等问题回答了观众的现场提问。讨论的话题主要集中在5个方面：

1. 细胞因子风暴以及由于安全问题导致的临床暂停

 

对于CAR-T治疗诱发的细胞因子风暴以及临床暂停时，FDA表现出了更多的谨慎和理性，已经不像10年前那样一出现致命性不良反应就立刻中止IND，这也是10年的CAR-T治疗临床研发历史和经验积累的结果。一旦有致命性不良反应发生，FDA专家建议企业在暂停临床实验的继续入组同时，应立即开展全面彻底的调查，找到问题的原因（例如：疾病负担、并发症、安全管理不到位等因素），并提出有效的改进方案（调整临床实验入组标准/排除高危人群，调整不良反应监测和管理计划，对不按临床实验方案进行安全监测和管理的临床中心暂停实验入组、进行二次培训等）。

 

在谈到细胞因子风暴不良反应的评级标准时，FDA专家表示CTCAE标准并不适用。目前学术界已公布的多种评价标准都有一定的合理性，FDA鼓励医疗机构，特别是CAR-T领域的临床专家能够展开讨论，以形成统一的细胞因子风暴评级标准。

2 CMC的变更、全流程可比性管理

FDA专家承认整个研发过程中无法避免CMC调整，但同时也强调了在开始临床III期之前工艺流程必须达到稳定。有观众提问：CAR结构中的单链抗体scFv或共刺激信号域改变是否需要进行新的IND申报？FDA专家表示需要具体问题具体分析。FDA建议企业就生产过程中CMC变更尽快与FDA进行沟通、协商。FDA针对工艺变化的评估会重点关注CMC和临床结果。

通常，CMC审评专家会先就生产过程中的CMC变更进行分析评估，以确定变更是否发生在关键性步骤或关键性指标上。在CMC审评专家确认变更为非关键因素之后，CMC审评专家会与临床审评专家分享CMC审评意见，并由临床审评专家进一步评估生产变更前后产品安全和疗效属性的可比性。必要时，FDA临床审评专家可能会要求企业增补一个小型的（10人以内）临床过渡性实验，以评估和确认生产变更后产品的临床属性可比性。

3 RCR/RCL检测以及为期15年的安全随访

 

针对RCR/RCL检测、为期15年的安全随访的提问主要集中在RCR/RCL检测的必要性。 FDA表示，如果细胞培养扩增的周期少于4天，就不需要RCR/RCL检测。同时，FDA也进一步澄清：只有在整合了慢病毒载体等反转录病毒载体的情况下才会要求进行为期15年的安全随访。对于非整合病毒载体，随访期需要3年。由于从诺华公司和其他CAR-T临床试验得到的数据非常有限，有参会人员提问15年安全随访这一硬性要求是否有可能在几年后被取消或放松，FDA专家明确表示在可见未来或更长的时间里这种可能性几乎为零。

 

4 再生疗法的监管途径

FDA重点介绍了于2016年启动的RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy，再生医学先进疗法）申报渠道。尽管RMAT与BTD（Breakthrough Therapy Designation，突破性疗法认定）有许多类似之处，但FDA内部会整合CDER和CBER所有相关资源支持相关再生治疗申报项目的药政评审。FDA表示，不推荐同时申报RMAT和BTD。FDA还同时澄清，如果临床数据不能支持临床前结果，基于临床前数据获得的快速通道的（Fast Track）特惠待遇可能会被撤销。关于Pre-IND会议的启动时间，FDA专家表示，尽管Pre-IND与IND递交之间的间隔时间每个案例有所不同，但建议至少在CMC环节通过了中试生产之后再递交Pre-IND会议申请。

5 FDA 安全数据库和申报数据审评经验分享

 

在谈及FDA针对CD19 CAR-T建立的安全数据库的数据和审评经验时，观众询问FDA是否有初步的、可以指导未来CAR-T临床试验设计的结论，FDA表示目前获得的数据及经验非常有限，仍需要进一步观察。