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之所以写此文章，因为朋友圈被礼来中国研发中心和GSK苏州工厂关闭所刷屏，正好加上最近在看中国Biotech的崛起以及信达生物与上海有机所的IDO抑制剂的合作交易。借此来对中国未来10年新药研发进行展望。
每一位医药研发人员最梦寐以求的工作地方要么是跨国药企的研发、销售、注册以及临床相关工作。第一，福利待遇较好，毋庸置疑。第二，积累几年工作经验跳槽有经验，算是能力提升。第三，研发支出较大，可以做很多前沿领域的研发工作，系统的培训等。然而，随着研发效率低下，大外企的舒适区很难有新的突破。最近10年，FDA批准的诸多重磅炸弹甚少产自于跨国药企内部，更鲜有来自于中国研发中心的新靶点药物，更多的重磅都是来自于小的biotech，诸如丙肝药物索非布韦、依鲁替尼、修美乐等均来自于小公司，甚至Kite这样的小公司研发出CAR-T最终被Gilead所收购。其实跨国药企也知道，舒适区很难产出创新药物，唯有突破传统，让每一位药物研发人员最原始的兴趣和工作结合在一起产生更多的不可能。那么，关闭研发中心是好事不？答案是肯定的，更多的新药研发人员即将创业，把跨国药企的研发经验带入的创业热情之中，把每天工作的创意投入属于自己的事业当中，善于改变的人永远不缺乏创新思维，勇于突破自己。而墨守成规的研发人员可能更适合进入国内药企，把他们的流程化的研发经验充分发挥应有价值。总之，中国Biotech会出现更多新鲜血液，未来FDA批准的重磅炸弹会有更多来自于国内。至少我是这么想的，质疑声会逐渐消失。
借此机会介绍下全球IDO抑制剂的研发进展，为什么关注这个靶点。相信2017年ASCO会议上Incyte的临床数据让更多的新药研发人员对此靶点的潜力了如指掌，尤其是小分子肿瘤药的开发，更多的开始于肿瘤免疫疗法诸如PD-1/PD-L1免疫抑制剂的联合治疗，从机制到靶点更多的产生了协同作用，所谓的篮子试验证实了该靶点的潜力，最终会得到1+1＞2的效果。
全球临床阶段IDO抑制剂情况
拥有PD-1/PD-L1不是终点，更应该拥有可以与之配伍的小分子抗肿瘤药，然而关注该靶点的基本都是来自于小的Biotech以及学术机构，跨国药企甚少自己研发，当时机到来之时更多的并购交易以及合作许可发生。
不论是拥有IDO抑制剂或者是PD-1/PD-L1都将是未来肿瘤免疫疗法的必备选择，基本上FDA已经批准的5个PD-1/PD-L1抑制剂都拥有了自己完美的IDO搭档。虽然从专利化合物的结构来说中国的biotech更多的是me-too，但是也有更多的best-in-class，例如复旦大学杨青教授去年的IDO抑制剂的转让、上海有机所王召印教授的IDO抑制剂全球独家权益转让给信达生物，均充分证明了国内学术研发能力的提升，更令人眼前一亮的是中国药企在该靶点的布局已经不逊于国外企业和学术机构。请看详细布局该靶点的专利结构通式。
这幅图充分说明目前IDO领域的佼佼者，均受到跨国药企的青睐，基本后来者也是在这3个结构的基础上进行结构改造。
上海有机所的专利结构通式虽然是Incyte化合物的结构基础上的改造，更多的是利用传统药物设计方法，对于专利突破、不影响活性、改善药代动力学上有较好数据，也不愧为从跨国药企出来的研发人员所做的新药。
这个图也说明了不仅仅是个人发明者还是高校科研院所，都对靶点和SAR进行了分析和设计，即使中国药科大学、中山大学申请诸多专利，但是甚少出现全新结构，然而同济大学匡教授以一个结构申请了三项同类通式专利，分别出现了三家公司，经过查询苏州康正医药是IDO抑制剂筛选平台，可为IDO抑制剂进行活性测试等一系列CRO工作。
此图包含杨青教授的两项IDO抑制剂专利，然而转让给沪亚国际的化合物极有可能是第一个。上海璎黎医药应该与睿智化学有关，CRO筛选新药申请专利也极为正常。
跨国药企BMS、Pfizer和Vertex的化合物结构具有较大的特点，然而默克一方面自己申请专利结构与NewLink的有相同的结构母核，而收购的Iomet的结构是一个双环母核。
上海迪诺医药是青峰医药旗下创新药研发公司，也申请了NewLink的me-too药物，百济神州的结构母核与NewLink的NLG-919类似，但是去掉了三环中的苯环，具有较大改造，关键变更了咪唑N的位置。豪森药业的IDO抑制剂则是Incyte的化合物的尾巴linker的改造，也是大多数me-too药物改造区域。
印度Emcure则把三个并环中的苯环变成取代苯环，杭州英创是Incyte的me-too，SciFluor是一家F化学药物研发公司，申请的专利在linker和中间环上进行了结构改造。
正大天晴IDO则是由南京明德转让而来，该项目则是由药明康德所开发，也是NLG-919的结构改造。猜测天晴的PD-1/PD-L1快申报临床，与中美冠科合作筛选。昨天NewLink的NLG-919和Keytruda的联合疗法治疗晚期黑色素瘤二期临床数据较好，股价大涨40%，证明了该疗法的潜力。恒瑞医药不仅根据Incyte的母核进行IDO专利布局，而且也对Newlink的化合物进行了改造申请专利。
比较有意思的奥博亚洲资本、礼来亚洲基金和国药资本投资（B轮1900万美元）的益方生物结构比较新颖，与BMS的有点类似，创始人王耀林也是有诸多跨国药企的经历，尤其是在默克制药。成都海创则是申请了IDO抑制剂的氘代专利，猜测是Newlink的化合物氘代。
IDO抑制剂全球布局情况一览
总之，IDO抑制剂中国药企布局已经处于fast-follow阶段，据悉华威医药的IDO专利已经提交。相信更多的公司也会采取联合与PD-1的联合，IDO疫苗和抗体目前国外也有公司迅速跟进。研发没有终点，永远都是起点，做好准备，始终都是有机会的。
作者：科比crossover
编辑：Holly
*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。
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