【摘要】 ICH，即人用药品注册技术国际协调会，成员国包括欧盟、日本和美国。EMA于2010年1月颁布《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，2012年日本厚生省修订《仿制药生物等效性试验指导原则》，2013年12月，FDA发布《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)》。本文通过横向对比的方法，比较了ICH三个成员国的生物等效性相关指导原则内试验设计的要点，总结归纳了制药发达国家对口服固体制剂的生物等效性试验设计的异同点，供我国相应领域进行学习和借鉴。
【关键词】 生物等效性；指导原则；试验设计
1 试验方法
FDA中共有三种常规试验设计：①两制剂、两序列、两周期、单剂、交叉试验设计；②单剂、平行试验设计；③重复序列设计。三个成员国标准的设计都是2×2的双周期交叉试验设计。平行试验设计可适用于长半衰期药物，但FDA和EMA还要求不同治疗组别受试者的年龄、体重、性别、种族、吸烟情况和代谢能力等方面应相似，避免影响药物活性成分的药代学特征。因此在平行试验中，有必要筛查受试者的基因型或表型，对受试者进行合理分组。推荐重复交叉试验用于高变异药物，以准确评价药物的个体内变异情况。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期一般为5个消除半衰期，但我国要求为7个半衰期。
FDA中提到，其他非常规试验设计，如序贯试验(sequential)或比例标化的平均生物等效性法(scaled-averageBE)，若采用则需在实验开始前提交完整的试验方案以供评阅。
2 受试者
EMA、FDA及日本厚生劳动省均要求有足够的受试者例数，以保证试验的把握度。EMA中要求受试者例数不少于12例；FDA要求高变异药物采用比例标化的平均生物等效性试验时，受试者例数不少于24例；日本厚生劳动省要求在20例以上，若由于试验例数不足，导致无法判定生物等效性，则需进行“追加试验”，追加试验的例数为正式试验的一半以上。当正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
三个成员国均建议优先选择健康志愿者为受试者，但由于安全性原因，对于药效强烈或副作用明显的药物，也可选择患者进行生物等效性研究，并在试验期间保证患者病情稳定。EMA认为在大多数情况下，健康志愿者的体内模型足够用来检测制剂的差别，并允许将试验结果外推至参比药品被批准治疗的人群（如老年患者、儿童患者、肾或肝功能损伤患者等）。受试者可为同一性别，应考虑女性生育能力的影响。受试者最好不吸烟，无嗜酒和药物滥用史。FDA要求应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别和种族。如果药物拟用于两种性别，那么研究入选的男性和女性应具相似的比例；如果药物主要适用于老年人群，那么入选受试者应尽可能多地选择老年志愿者（60岁以上）。日本厚生省建议选取清除率快的受试者进行试验，以避免由于遗传的多态性而使药物体内清除率过大。对于针对特定人群的药物，若两制剂平均溶出率有a类显著性差别的溶出条件存在，则选取该药物的适应症人群作为生物等效性试验受试者；若在pH6.8溶出介质中，两制剂间的平均溶出率存在b类显著性差别，则选取胃酸缺乏者作为受试者。
3 给药条件
通常情况下，指导原则建议采用单次给药试验，因为单次给药能更敏感地评价药物释放的速度和程度，从而更好地比较制剂行为的差异。在EMA指导原则中，以下两种情况可接受多次给药的BE试验：①健康受试者存在安全性或耐受性问题，只能对患者进行研究，而患者不能停止用药；②分析方法检测灵敏度不够，需要多次给药以达到较高的稳态浓度，但若没有溶解度和安全性的限制，也可单次给予超临床剂量进行BE试验。而FDA规定，只有第1种情况时可进行多次给药。日本厚生局规定，对于需反复给药的药物，亦可采用多次给药。
4 选择空腹或餐后给药
EMA和日本厚生省认为空腹条件在评价制剂差别时最敏感，一般要求只能在空腹给药下进行试验。EMA规定以下三种情况下可餐后给药：①参比制剂注明仅能在餐后给药，但若这只是为了避免长期用药患者会出现耐受性，则也可空腹给药；②基于药动学原因导致药物暴露量显著不同；③特殊剂型药品（如微乳、固体分散体），试验需要在空腹和餐后两种条件下均进行，除非药品仅能在空腹或餐后服用。日本厚生局要求，若明确记载仅能在餐后服用，否则生物利用度会降低的药品，或是易出现严重副作用的药物，应采用餐后给药方式。
FDA整合了餐后BE研究的相关内容。要求均进行空腹和餐后给药的BE试验，除非参比药品说明书中明确规定仅可空腹（饭前1小时或饭后2小时服用）给药。对于只能餐后给药的立即释放制剂，只要没有严重不良事件的风险，也要做空腹给药试验。通常建议采用单剂、两周期、两制剂、两序列交叉试验设计进行餐后BE试验。
餐后给药时，三个成员国都只规定了食物的热量和脂肪含量，以及试验用餐中糖类、蛋白质和脂肪的热量比例，不再推荐食谱，因此可依据试验地点的饮食习惯选择食物。FDA和EMA要求相似，建议采用对胃肠道生理功能和药物生物利用度影响大的餐饮进行餐后等效性研究，如高脂肪、高热饮食，要求食物在800-1000卡路里范围内，其中蛋白质约150卡路里，碳水化合物约250卡路里，脂肪提供食物中约50%的热量，约500-600卡路里。日本厚生省规定普通口服制剂的试验用餐为低脂食物，能量低于700kcal，且脂肪能量占总摄入能量的20%以下；缓释制剂若需餐后给药，应在20分钟内摄入高脂肪食物（900kcal以下，且脂肪能量应占总摄入量的35％以下），餐毕后10分钟内服用；禁食给药易出现严重副作用的缓释制剂，可采用口服普通制剂的低脂肪进食方式后再行给药的办法。
现在，我国生物等效性试验指导原则已逐步与国际接轨，要求也日趋严格。随着固体制剂质量一致性评价等项目的广泛开展，相关专业人员应持续关注并学习制药发达国家生物等效性指导原则的先进标准和水平，努力实现仿制药的安全、有效和质量可控。
（原文自《中国新药杂志》2017.7）
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