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近日来,属于免疫代谢调节药物的IDO抑制剂(吲哚胺2,3-双加氧酶)大火。信达生物更是以4.57亿美元的天价购买了上海有机所的IDO小分子抑制剂的独家开发权。另外美国FDA于8月1日批准了Agios和Celgene公司的恩西地平(Enasidenib)用于治疗急性骨髓性白血病(AML),这也证明了代谢调节药物可以作为杀死癌细胞的一种手段。
Enasidenib(AG-221)是突变异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)的首创抑制剂。IDH酶通常将异柠檬酸催化代谢成α-酮戊二酸。当IDH酶在癌症中突变时,它们也将α-酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸,从而损害组蛋白去甲基化并最终导致细胞分化缺陷。在之前的一项关于enasidenib的临床试验中,有23%的患者有完全缓解或部分血液恢复的完全缓解,中位缓解持续期为8.2个月。该药物引起的最常见的副作用是恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高以及食欲下降。从最开始发现enasidenib到今年上市,Agios公司仅花了8年时间,可见效率之高。Agios公司在2009年开始研究突变IDH2抑制剂,并在2013年将其候选化合物推向临床试验,最终于今年获批[1]。
除了已经上市的Enasidenib外,笔者研究文献发现目前还有三个正在研究的热门的肿瘤代谢药物[2]。它们分别是Agios公司的Ivosidenib ,Calithera Biosciences公司的CB-839以及3-V Biosciences公司的TVB-2640。
Ivosidenib (AG-120)是由Agios公司开发并拥有全部权益的一款高效、口服、选择性的突变IDH1抑制剂,用于治疗含有突变IDH1突变的癌症患者。目前美国FDA已经授予ivosidenib 孤儿药以及快速审评资格。异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的一种代谢酶,其突变是一些组织癌变的原因之一。在多种肿瘤细胞中(包括急性骨髓性白血病(Acute Myelocytic Leukemia , AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌)中,均发现了IDH1和IDH2突变。Ivosidenib 目前正在进行的临床试验如下图1所示:
图1:Ivosidenib 正在进行的临床试验[3]
我们可以看出目前有两个关于ivosidenib 的三期临床研究,对应的适应症分别是急性骨髓性白血病和胆管癌(Cholangiocarcinoma),另外还有三个关于组合疗法以及剂量研究的一期临床研究。
CB-839由Calithera Biosciences公司开发。Calithera Biosciences公司是一家旨在开发针对肿瘤代谢和肿瘤免疫的新型小分子药物的药物研发上市公司。CB-839是一种口服、可逆、选择性的高效谷氨酰胺酶(glutaminase)抑制剂,该抑制剂未来有可能会是一种重要的新型治疗方法,它具有全新作用机制,并且适用于广泛的癌症。
在肿瘤细胞中,基本代谢途径会被改变,而这种改变通常会导致对葡萄糖和谷氨酰胺(glutamine)的摄取量急剧上升。实验中移除谷氨酰胺将导致细胞生长显着减少以及诱导某些类型的癌细胞死亡,这表明这些癌细胞依赖于谷氨酰胺。然而,正常细胞并没有显着依赖谷氨酰胺。谷氨酰胺酶是一种催化谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨的反应的酰胺酶,已被确定为癌细胞利用谷氨酰胺的关键节点。抑制谷氨酰胺酶的活性将导致谷氨酰胺在肿瘤细胞中积累。另外,已经证明谷氨酰胺是T细胞生长的重要营养物质。CB-839可能先通过饥饿肿瘤细胞对癌症的治疗有潜在的影响,其次还能促进在营养缺失的肿瘤微环境中的T细胞活化。
目前Calithera Biosciences公司正在开展关于CB-839单独或者联合标准疗法以及免疫疗法治疗实体瘤(肾细胞癌,急性骨髓性白血病,乳腺癌)的多项1b期临床试验。另外,也会在2017年开展关于肾细胞癌和乳腺癌中的二期临床研究[4]。
TVB-2640是3-V Biosciences公司开发的脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase)抑制剂。3-V Biosciences公司是一家针对代谢疾病的制药公司,其重点关注疾病是非酒精性脂肪肝(NASH)和肿瘤。公司在脂肪酸合成酶方面具有丰富的经验。TVB-2640是一种口服、高效、选择性的可逆首创脂肪酸合成酶抑制剂。TVB-2640正在开展的临床试验如下图二所示。
图2 TVB-2640 正在开展的临床试验[5]
从上图我们可以看到,目前TVB-2640已经进行了针对实体瘤(包括:非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌)的一期临床试验,试验结果表明该药物能被良好吸收进患者血液,并抑制脂肪酸合成酶的活性,从而降低从头脂肪生成(De novo lipogenesis)。另外我们还可以看到,该化合物正在进行关于星形细胞瘤(Astrocytoma)和乳腺癌(Breast Cancer)的二期临床试验。
随着新兴科学的发展,研究人员越来越了解代谢产物在肿瘤微环境中免疫抑制和免疫激活中的功能。肿瘤代谢药物在使用中可以和基因组学以及生物标志物相结合。我们期望未来在肿瘤代谢领域中能涌现出优秀的药物,从而在肿瘤治疗里发挥重要积极的作用。
参考文献:
[1] Nat. Rev. Drug Discov. 16, 593;2017
[2] Nat. Rev. Drug Discov. 15, 735–737; 2016
[3] http://www.agios.com/
[4] https://www.calithera.com/programs/cb-839/
[5] http://www.3vbio.com/programs/pipeline/
撰文:一休哥
编辑:Holly
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