FierceBiotech发布了今年的全球生物技术初创公司Fierce 15，这一项评选已经持续多年，可参考性极高，入选这个榜单意味着资本不再是问题，几年后至少有一半被Big Pharma收购或IPO，很多入选的公司都会发篇公告庆祝。本篇文字分享一些我的理解。
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Aravive Biologics
Aravive Biologics成立于2016年，CEO Stephen Eck原来是Astellas Pharma的肿瘤研发负责人，中国的本草资本参与了A轮融资。Aravive Biologics的主要产品是Aravive-S6，将AXL受体与IgG1 Fc融合，诱捕AXL的配体GAS6，Aravive-S6对GAS6的亲和力比天然的AXL高很多，从而阻断AXL/GAS6信号通路，治疗急性粒细胞白血病及某些实体瘤。不少替尼类小分子药物对AXL有抑制活性，但是针对该靶点的生物制品却很少，Aravive-S6算是走在了前列，丹麦抗体平台Genmab还有一个anti-AXL抗体偶联药物，已经进入I期临床。
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Axial Biotherapeutics
Axial Biotherapeutics是波士顿的一家生物技术公司，技术是目前炙手可热的微生物组学(microbiome)，更好玩的是他们试图通过调节肠道微生物组来治疗中枢神经系统疾病，比如帕金森病、自闭症。把帕金森患者的肠道微生物组移植到小鼠身上，小鼠出现类似运动障碍的症状，而移植健康人肠道细菌的对照组则没这么严重，这说明帕金森病跟肠道菌群存在某种联系，Axial正在试图鉴定出神奇现象背后具体的细菌。
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BlackThorn Therapeutics
BlackThorn Therapeutics是精准医疗领域的玩家，而且是精准医疗最难涉足的领域，精准治疗精神性疾病，比如精神分裂、抑郁症、自闭症。主要产品是从Eli Lilly引进的孤菲肽受体拮抗剂LY2940094，核心竞争力是将生物学与信息技术结合，通过先进的工具定量分析患者的情绪和行为，找到药物最合适的患者。BlackThorn的A轮融资达到5400万美元，可谓大牌云集，ARCH Venture Partners、强生旗下的JJDC、谷歌风投、Altitude Life Science Ventures、Alexandria Real Estate Equities等。
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Gritstone Oncology
治疗性癌症疫苗这些年无疑是投资人的噩梦，III期临床屡战屡败，成功通关的Dendreon最终也资不抵债，但大量的资本和科学家依然在这个领域苦苦探索，Gritstone Oncology就是这样一家公司，他们想到了新的解决方案——人工智能。一个肺癌患者大概有300个基因突变，但其中只有1%的突变真正造成了癌症，通过机器学习可以预测这些致癌突变，然后针对性地配置癌症疫苗。Gritstone Oncology也是全明星投资人，Versant Ventures、The Column Group、Clarus Ventures、Frazier Healthcare Partners、Casdin Capital、Alexandria Venture Investments、谷歌风投、礼来亚洲等。
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Magenta Therapeutics
骨髓移植在临床上已经应用多年，但仍然是一个高风险的治疗手段，主要用在血癌的治疗。Magenta Therapeutics试图开发出更安全、更有效的干细胞移植技术，使用抗体偶联药物可以靶向精确清除原有干细胞、使用某些趋化因子能够更快速、更有效地动员干细胞，而在培养基中加入一种叫HSC835的小分子可以将干细胞扩增400倍。Magenta Therapeutics的A轮由Third Rock Ventures和Atlas Venture两大传奇风投领投4850万美元，半年后谷歌风投接力领投5000万美元的B轮。
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PMV Pharma
1979年，Arnold Levine博士发现了抑癌基因p53，顾名思义，就是人体天生的抑制癌症的基因，Levine因此获得了多项学术大奖，也做了名校洛克菲勒大学的校长。抑癌基因p53一直是癌症研究的热点，中国甚至批准了全球第一个p53基因疗法，但是效果并不是特别出色。古稀之年的Arnold Levine携手企业家David Mack，创立PMV Pharma，致力于研发针对p53的小分子药物。David Mack以前是Angiosyn的CEO，2005年被Pfizer以5.27亿美元收购。PMV Pharma的投资人包括InterWest Partners、OrbiMed、Osage University Partners、Topspin Biotech Fund，虽然不是红得发紫的那几家生物技术基金，但也是一线有头有脸的风投。
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PsiOxus Therapeutics
PsiOxus Therapeutics是英国的一家生物技术公司，投资人也主要是英国的，比如Invesco Perpetual、GSK旗下的SR One。PsiOxus致力于开发下一代溶瘤病毒，他们开发的病毒enadenotucirev可以选择性感染癌细胞，不影响正常细胞，并且可以静脉注射，而已经上市的Imlygic只能瘤内注射。开发比Imlygic更好的病毒只是第一步，PsiOxus还有一个更大的构想，就是以enadenotucirev作为载体，搭载抗体基因进入癌细胞，在癌细胞表达抗癌抗体，从而促使癌细胞互相伤害。Bristol-Myers Squibb已经被PsiOxus打动，2016年12月签了一个9.36亿美元的合作协议。
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Relay Therapeutics
Relay Therapeutics是Third Rock Ventures打造的又一家明星公司，A轮启动资金5000万美元，Third Rock一贯高冷的投资风格，不拉其他投资机构一起玩。Relay将联合常温X射线结晶学技术和更加强大的计算机技术，实现蛋白的动态可视化，帮助科学家更好地理解蛋白在体内的动力学结构变化，从基于静态结构设计药物走向基于动态结构设计药物。
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Repare Therapeutics
Repare Therapeutics基于协同致死(synthetic lethality)理论开发抗癌药物，协同致死的概念并不新鲜，简单地说就是两个基因同时出问题才有致死的效果，比如PARP和BRCA1都介导DNA损伤修复，PARP抑制剂在BRCA1突变的患者身上有更好的效果。Repare应用CRISPR基因编辑技术，筛选具有协同致死效应的靶点，然后开发针对性的药物。他们公开的第一个新靶点是PolQ，作用机制类似于PARP，预期2019年将有小分子药物进入临床试验。Repare Therapeutics的A轮6800万美元融资刚刚在2017年06月完成，聚集了Versant Ventures、MPM Capital、Celgene等生物技术知名投资人。
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Rubius Therapeutics
Rubius Therapeutics是Flagship打造的红细胞技术平台，2017年06月完成1.2亿美元的融资。Rubius将供体的造血干细胞改造成特殊的红细胞(Red-Cell Therapeutics, RCT)，这些异源红细胞将作为现成的(off-the-shelf)的药物载体，在细胞表面或细胞质中表达各种蛋白，并且具有免疫豁免的优势。对于酶相关的疾病，可以将蛋白表达在红细胞内，一次给药可以维持几个月。对于肿瘤，可以将免疫检查点抑制剂表达在红细胞表面，降低癌细胞对免疫系统的防御力。Rubius总裁兼Flagship合伙人Torben Straight Nissen认为RCT将比CAR-T更有潜力。
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Tango Therapeutics
Tango Therapeutics的故事几乎是Repare Therapeutics的翻版，也是一家研究协同致死(synthetic lethality)的生物技术公司（关于Repare和协同致死见上篇）。2017年03月30日完成A轮融资，Third Rock Ventures一家提供全部5500万的资金，Third Rock Ventures的合伙人Barbara Weber出任临时CEO。Tango将应用CRISPR技术探索协同致死、致癌基因、免疫逃逸等，发现新的抗癌靶点，开发针对性的药物。
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Turnstone Biologics
Turnstone Biologics是一家开发溶瘤病毒的生物技术公司，他们采用巴西沙蝇身上发现的Maraba病毒，选择性感染癌细胞，支持系统性给药，而已上市的Imlygic只能瘤内注射。Turnstone的首要产品MG1-MAGEA3是用Maraba病毒搭载癌细胞抗原MAGEA3，形成癌症疫苗，激活免疫系统，通过溶瘤病毒和癌症疫苗双重机制，摧毁癌细胞，目前正在进行MG1-MAGEA3联合anti-PD1单抗pembrolizumab治疗非小细胞肺癌的I/II期临床试验。Turnstone的投资人包括OrbiMed、F-Prime Capital、Versant Ventures，都是一线的投资机构。
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Vir Biotechnology
Vir Biotechnology致力于开发治疗细菌感染和病毒感染的药物和疫苗，目前尚未公开具体的方向，只提出了multi-platform、multi-program、in-license等平淡无奇的概念。但是如果你知道Vir的CEO George Scangos曾经是Biogen的CEO，你就不会怀疑这是一家极具野心和实力的初创公司，目前只是韬光养晦而已。这样一家公司自然不会缺钱，知名风投ARCH Venture Partners先出资1.5亿美元，然后还有世界首富的盖茨基金。
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Vivet Therapeutics
近几年的基因疗法虽然很热，但是发展并不顺利，经历好几项失败，今年还是有一家这个领域的初创公司入选。Vivet Therapeutics是Novartis Venture Fund和Roche Venture Fund投资的基因疗法公司，与一般的基因疗法公司不同，他们开发AAV-Anc80病毒载体专门针对肝细胞，其他公司在这方面的研究比较少。Vivet的首要项目VTX801搭载ATP7B，治疗遗传性铜蓝蛋白缺乏症，计划2018年年底启动临床试验。Dimension Therapeutics也有个类似的项目DTX701，他们入选了2014年的Fierce 15榜单，但是IPO后发展很不顺利，一路下跌90%，最后被Regenxbio抄底收购了。
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Vividion Therapeutics
Vividion Therapeutics是ARCH Venture Partners和Versant Ventures两位大佬领投的药物发现平台，技术来自著名的The Scripps Research Institute。他们应用化学蛋白质组学，拓宽可成药的蛋白靶点范围，开发新的革命性药物。传统的药物筛选是在一个人造系统中进行，基于有限的特定靶点找到候选物，然后评价候选物对其他靶点的选择性。Vividion则直接采用天然的生物体系（比如细胞），建立化合物与整个蛋白质组的相互作用图谱，同时评价作用强度和全局选择性。
在FierceBiotech今年评选的15家生物技术初创公司中，Versant Ventures投资了其中的4家，Third Rock Ventures、ARCH Venture Partners、谷歌风投各自投资了其中3家，这几家机构引领了全球生物技术风投的潮流。15家公司有不少共同点，基因编辑、细胞疗法、大数据、高通量是大方向。Repare Therapeutics和Tango Therapeutics都将CRISPR基因编辑技术用到了靶点筛选上，PsiOxus Therapeutics和Turnstone Biologics各自开发新一代溶瘤病毒，BlackThorn Therapeutics和Gritstone Oncology将大数据技术引入到精准医疗的临床开发中，Relay Therapeutics和Vividion Therapeutics则分别在靶点深度和靶点广度上推进一大步。
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