过去的半个世纪，科学与技术的发展可谓日新月异，按理说新药研发的效率也应该随之提高，但事实却并非如此。从1950年起，单个新药的研发费用平均每9年翻一倍，新药研发的成本急剧上升 [1-2]，而如何提高新药研发效率已成为关乎各大制药公司生存与发展的最根本问题之一。那么究竟是什么原因导致新药研发的效率下降呢？
我们对于新药的需求是基于未满足的临床需求。病人需要更好的药物，不仅要比现有的药物疗效更好，还要更加安全。对于类似糖尿病和心血管疾病等慢性病领域这一问题尤为突出，在病人已有多种药物选择的情况下开发疗效和安全性俱佳的药物是极其困难的（见：三十年努力终成泡影：一代明星药物CETP抑制剂的幻灭）。其次，目前新药研发领域对于基于靶标的药物设计和研发模式依赖过重，无法找到其他高效的新药研发模式也是制约新药研发效率提升的重要因素。
但归根结底，以上这些制约因素产生的最根本原因是我们对于生物系统认识不足。因此重视基础科研，提升对于生物系统的认识程度将有可能实现科学和技术上的突破，并从根本上缓解新药研发效率低下的问题。
但与此同时，体外水平、动物模型以及临床前，临床实验设计的缺陷也是影响新药研发效率的重要因素。比如在没有获得可靠的人体生理学/病理学证据，并建立药物作用与疾病疗效的相关性研究的情况下便开始新药研究，会很大程度上增加后续药物开发过程的难度。除此之外，诸如国家相关政策法规的错误引导，企业管理决策失误等外部因素也会对新药研发的效率产生明显影响，而这些问题很大程度上是人为因素导致的。
Vivek Ramaswamy的目标，正是解决新药研发过程中部分人为因素导致的问题。
这位32岁的天才对冲基金经理，短短三年内便融资接近20亿美金，这些资金将被用于药物的临床研究以及相关临床数据挖掘与分析。Ramaswamy既没有博士学位 ，也没读过MBA，当他创建Roivant Sciences的时候才29岁，在很多人眼里，Ramaswamy应该算得上制药行业最聪明的人了吧。
Ramaswamy本人也极具个人魅力，不仅长相帅气，风度翩翩，还总能够在投资人面前侃侃而谈，言语中充满着自信。他与别人交谈的主题只有一个：制药行业危机重重，但他的公司知道如何解决这些问题。
I
寻宝
Ramaswamy希望利用他强大的融资能力，获取资金来开发那些因公司战略转移而被放弃，或者因为制药公司自身的局限性而没有认识到某些药物潜在价值并抛弃掉的药物。他重新为这些药物设计临床试验，并迅速将它们推向市场。
2014年12月，Ramaswamy以500万美元的首付款从GSK购买了一款处于临床试验阶段的阿尔茨海默病药物intepirdine (RVT-101)，这款药物也是Axovant当时的唯一资产。
GSK在2010年2月4日宣布放弃包括抑郁症，疼痛和神经退行性疾病在内的神经科学领域的新药研发，而intepirdine也受此影响而停止了临床研究，被束之高阁。Intepirdine在之前的4项临床试验中并没有取得成功，至少与安慰剂相比该药并没有显示出确切的疗效。前三个临床试验的主要目的是验证intepirdine单药的安全性和有效性，但专家认为intepirdine失败的原因是用药方案的设计错误：intepirdine如果与胆碱酯酶抑制剂 (比如Aricept) 联用可能会更好地发挥药效。
无论是intepirdine，还是Aricept的作用机制，都是通过提高脑内的神经递质乙酰胆碱的水平来发挥药理作用的 (至少理论上如此)。Aricept通过抑制乙酰胆碱的脑内清除过程来提高脑内的乙酰胆碱水平，而intepirdine能够促进乙酰胆碱的生成，因此理论上来说如果两种药物联用将有可能发挥intepirdine的最大药效。于是GSK开展了第4项临床试验研究intepirdine联用Aricept的有效性。
该临床试验招募了683名病人，虽然结果显示intepirdine联用Aricept能够提高部分患者的认知功能，但试验结果统计学不显著。这样的临床试验结果究竟应该如何解读，intepirdine联用Aricept到底有没有效呢？如果继续开展更大规模的临床研究，intepirdine能够取得胜利吗？
至少Ramaswamy相信intepirdine的潜力。在核心资产只有intepirdine，而且买回来后没有开展任何临床试验的情况下，Ramaswamy便开始筹划Axovant上市。Axovant在IPO的第一天股价几乎翻倍，市值接近30亿美金。考虑到Ramaswamy只花了500万美金首付款就从GSK买到了这款药物，这样强大的融资能力的确非常人所能及。
II
Vant帝国
由于这种寻宝模式具有很强的话题性，导致很多人误以为Roivant的商业模式完全依赖于收购临床失败的药物，通过重新设计临床试验继续进行药物的临床开发，将药物推向市场来获取商业利益。但如果仔细分析Roivant旗下的6家子公司便会发现，Ramaswamy提高新药研发效率的解决方案远不止于此。
2016年4月，Roivant的子公司Myovant与武田达成协议，获得了relugolix的全球开发和销售权 (日本和部分其他亚洲国家除外)。Myovant以零首付和交换510万股Myovant股份，以及低于10%的销售提成的方式获得了relugolix以及另一款药物degarelix的权益。
也许是受intepirdine的误导，很多人以为Myovant收购的relugolix同样是一款先期临床失败的产品。但事实却恰好相反，在达成协议之前，武田的II期临床试验已经初步验证了relugolix的安全性和潜在的有效性。
Relugolix是一款目前处于III期临床的非肽类口服促性腺激素释放激素受体 (GnRHR) 拮抗剂 [3]，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤相关疼痛和经期大量出血，以及男性的前列腺癌。临床试验也表明relugolix与其已知的作用机制一致，能够有效抑制女性体内的雌激素、孕酮水平，以及男性体内的睾酮水平。武田在III期临床试验中使用的剂量为40mg/d，本月初武田公布了该药的III期结果：口服relugolix与亮丙瑞林的非劣效对比试验中达到了预期临床终点。但relugolix在长期使用过程中会出现雌激素水平过低相关的副作用，比如潮热以及骨密度下降。
因此Myovant希望通过反向添加疗法 (add-back therapy)，使用低剂量的雌激素和孕酮来减轻relugolix长期用药的副作用。Myovant与武田的临床试验设计并不相同，Myovant开展了4项III期临床试验 (LIBERTY 1/2以及 SPIRIT 1/2) 以评价relugolix联合反向添加疗法治疗子宫肌瘤相关疼痛和经期大量出血的安全性和有效性。
很明显，relugolix的临床开发风险要远低于intepirdine。Relugolix不仅在早期的临床试验中就已经显示了初步的安全性和有效性，而且同期在研的其他GnRHR拮抗剂也都未遇到大的挫折，GnRHR的靶点成药性研究比H5T6要好很多。
Ramaswamy的目的是借鉴Uber的模式，把Roivant变成各大制药公司药物研发数据的审计师，帮助制药公司清除研发管线上的拥堵。他希望通过建立一个Vant帝国 (Ramaswamy创建的所有公司名后缀均为vant) 来挖掘众多制药公司中具有潜力的在研药物，利用专业人才来分析临床数据，设计和优化试验方案，并运用自己强大的融资能力来支持临床试验，从而提升新药研发的效率，将在研药物高效的推向市场。
在进行临床数据挖掘的同时，Ramaswamy也在尝试解决另一个相关的问题。与其他行业不同，医药领域的信息共享极为有限：制药公司，高校以及科研院所，医保体系，CRO，医院，基因测序公司等一系列机构之间的数据很少存在交集。今年9月，Ramaswamy创建了一家新公司Datavant来整合数据，运用人工智能（时下最火的概念） 对数据进行高效的分析和处理，以提高新药的研发效率。
截至目前，Datavant已经整合了85家机构超过2000万次的病人访问记录 （patient visits），Datavant称这些数据的整合和分析将会被用于指导临床试验的设计和操作，以提高临床试验的成功率，降低试验成本，缩短药物上市时间。
III
招贤纳士
不仅融资能力强，Ramaswamy吸引人才的能力也可以说是无人能及。69岁的Lawrence Friedhoff曾参与阿尔茨海默病领域应用最广泛的药物Aricept的研发。Friedhoff曾在一次采访中说道，Ramaswamy第一次给他打电话的时候便跟他讨论了Roivant的商业模式，并告诉她想从intepirdine的临床研究做起。Ramaswamy说他能够融资1亿美金来做这件事。Friedhoff说了句“Good Luck”便挂了电话。
Ramaswamy真应该感谢他那帮做对冲基金经理的朋友们，仅一个月之后，1亿美金就已到账，Friedhoff也顺理成章地加入了Axovant。除了Friedhoff，Ramaswamy还为Axovant挖来了参与阿尔茨海默病治疗药物Namenda研发过程的Lawrence Olanoff，以及曾经领导GSK神经科学领域药物研发的Atul Pande，让他主导intepirdine的研发。
今年4月，Axovant宣布制药行业的明星人物David Hung将接替Ramaswamy，担任Axovant的CEO职位。David Hung曾通过一系列资本运作将Medivation以140亿美元的高价卖给了辉瑞。David Hung接任CEO的消息一出Axovant的股价便应声上涨接近30%。
这些制药行业的顶级人才愿意在Ramaswamy的公司任职的原因其实很容易理解。Ramaswamy希望围绕Roivant收购的每个领域的单个或者某几个药物成立一家公司，然后为这些药物安排相应的科学家，如果这些药物成功上市，这些科学家将会获得非常丰厚的回报。如果这些药物无法上市，Roivant将会为这些科学家在Roivant的其他子公司寻找合适的职位，继续从事其他药物的临床开发。
即使这些科学家们很清楚Roivant的商业模式存在风险，但他们依然对Roivant抱有极大的热情。因为在传统的制药公司中即便是重磅药物上市，科研人员通常也不会得到经济上的回报，而如果药物研发失败，首先被裁员的却是他们。
毕竟大家都喜欢钱，也没有人希望被裁员。
从左至右: David Hung, Jackie Fouse, Vivek Ramaswamy, Lynn Seely, Alvin Shih. Source: Roivant Sciences.
IV
个人魅力
Vivek Ramaswamy于1985年8月9日出生于俄亥俄州辛辛提那的一个南印度移民家庭，从小便是很多父母口中的「别人家的孩子」。他的父亲在通用电气工作，母亲是一名老年精神科医生。Ramaswamy不仅从小就学业成绩优异，曾以辛辛提那中学的优秀毕业生身份毕业，还热爱钢琴演奏和网球。
在哈佛大学读书期间，Ramaswamy担任哈佛政治联盟的主席，也曾在著名的干细胞科学家Douglas Melton的实验室工作。他曾经创建一家公司 (StudentBusinesses.com) 帮助初创公司以及投资人牵线搭桥，最终他将这家公司卖给了Ewing Marion Kauffman Foundation。
虽然Ramaswamy以最优异的成绩从哈佛生物专业毕业，但他却不想成为一名整天泡在实验室的科学家。他曾希望成为一名医生，但也不想花费十年的时间待在医学院读书实习然后做住院医。直到有一天他听到了对冲基金这一名词，一个二十多岁的年轻人就可以管理数亿美金的资产，对于他来说这一职位有着无穷的吸引力。
2007年他成功面试QVT Financial，成了一名分析师。在QVT Financial期间，他成功投资了三家丙肝药公司。2008年Ramaswamy便开始以极低的价格大量买入Pharmasset的股票，在Gilead以110亿美元的价格收购Pharmasset时，他早已经成为Pharmasset的较大股东之一。2009年，Ramaswamy又在Inhibitex上重现了Pharmasset的神操作，以大约1美元每股的价格买入Inhibitex股票。这家公司2012年被BMS以25亿美金的价格收购，使QVT获得了25倍的投资回报。28岁的时候Ramaswamy就成了QVT的合伙人。
然而在QVT任职期间Ramaswamy发现，很多制药公司由于一些与药物疗效无关的原因，放弃了很多具有上市潜力药物的开发。也正是因为看到了这一现象，Ramaswamy决定寻找机会帮助这些药物完成临床试验，使它们能够顺利上市。
2014年5月Ramaswamy离开了QVTFinancial，并在当年10月成立了Roivant Sciences，之后又注资建立子公司Axovant Sciences。在Axovant成立两个月后Ramaswamy以500万美元的价格从GSK收购了intepirdine。2015年Axovant上市，该公司的上市成为了生物技术领域史上最大规模的IPO，2016年Myovant上市，成了当年生物技术领域最大的IPO。
今年8月，Roivant获得软银11亿美元的融资，该笔由软银Vision Fund领投的投资也成为了生物医药行业史上最大的单笔投资。
V
质疑
尽管Ramaswamy融资和吸纳人才的能力让人无比震惊，但并不意味着Roivant旗下公司的临床试验就一定能成功。相反，从intepirdine收购之初，外界对于intepirdine的临床试验就普遍不抱太大希望。今年9月Axovant宣布intepirdine的III期临床失败，该临床试验错过了两个主要终点，结果表明intepirdine无法提高患者的认知和行为功能。Axovant股价应声下跌超过70%。
对于大多数分析师来说，这确实不是一个会让人感到意外的结果。在收购之前intepirdine的4个临床试验均已失败，而且两款相同机制药物的临床试验也都没能取得成功。再结合阿尔茨海默病领域接近0%的新药研发成功率 (见：阿尔茨海默病的新药研发困局)，我相信没有多少人会真的相信intepirdine是一款有很大潜力的药物。
然而这并不意味着intepirdine的临床试验研究就完全没有意义。至少我们之前就很清intepirdine在35mg的剂量下是非常安全的，如果35mg的剂量没能显示疗效，那么研究70mg是否能够产生疗效？为什么Axovant不从II期临床试验开始，在研究70mg剂量的安全性之后，再进行III期临床？为什么Axovant的临床试验方案中用药时间仅为24周，如果延长用药时间是否会产生疗效？
Axovant不做这些研究的原因也非常简单，因为这会阻碍Axovant的上市。如果选择从II期临床开始做，不仅意味着IPO的时间要往后推迟，而且如果II期临床试验失败，也会极大的提高上市融资的难度。
但对于Ramaswamy来说，即使intepirdine无法成功获批上市，也并不意味着他无法从intepirdine的交易中获取商业利益。作为一名天才级的对冲基金经理，他自然不会将所有风险都押注到intepirdine的临床试验成功上。Ramaswamy在Axovant成立之初到IPO之后的一系列让人眼花缭乱的资本运作也都表明，无论临床试验结果如何Axovant的融资对于他来说都不会是一项亏本的生意。
那么intepirdine临床试验失败是否意味着Roivant的在失败的药物中寻宝的模式无法取得成功呢？当然不是，而且我们可以找到非常多的例子 [4]。笔者之前写过PARP抑制剂的研发历史 (见：新药研发有多难？看PARP抑制剂四十年开发沉浮史)，在iniparib的乌龙事件之后，由于制药公司对于PARP抑制剂的前景缺乏信心，辉瑞将自家的rucaparib卖给了Clovis，默克将niraparib卖给了Tesaro。但之后随着对于PARP抑制剂研究的深入，科研人员逐渐清楚了PARP抑制剂的合理临床应用方法，niraparib和rucaparib也逐渐开始显现威力。但即使如此，我们同样也可以举出很多药物收购之后临床研究失败的例子。
虽然制药公司停止某一新药研发的因素很多，但一般来讲最重要的原因只有两个，一是安全性存在问题，二是对药物的有效性缺乏信心。但即使是这样，那些被束之高阁的药物之中有多少存在着被开发成为重磅药物的可能性呢？想必很多，但寻找和开发这些药物所花费的时间和资源会比传统的新药研发模式少吗？我个人对于这个问题的答案是非常悲观的。即使Roivant能够在垃圾堆中寻得一两个宝贝，这种模式也未必能够支撑Ramaswamy的Vant帝国的长久发展。
所幸Ramaswamy的眼光并不仅局限于此，Roivant旗下的六家子公司的资产中，在收购之前先期临床就已经失败的药物只是其中的一部分。我想Ramaswamy比谁都清楚Roivant商业模式的风险，但我也相信药物获批上市并不是Roivant获取商业利益的唯一途径，甚至不是主要途径。
虽然目前来看Ramaswamy拯救制药行业的可能性很低，但无论Roivant能否将在研药物推向市场，无论这种商业模式能否成功，对于他来说，赚这几十亿都不是一件非常困难的事情。
毕竟有太多这样的人：他们张口巴菲特，闭口索罗斯，整天做着一夜暴富的美梦。他们不懂生物学，对新药研发的难度也一无所知。他们把Ramaswamy奉若神灵，见到他就像迷妹见到TFBOYS一样激动到浑身颤抖。他们听不懂Ramaswamy在说什么，也从不在意。他们朝这位小伙挥舞着手中的百元大钞，高声喊道: Shut up and take my money!
参考文献：
1 Nature Biotechnology. 32:40-51. 2014.
2 Nature Reviews Drug Discovery. 11:191-200. 2012.
3 Journal of Medicinal Chemistry. 54:4998-5012. 2011.
4 Drug Design Development and Therapy. 7:753–766. 2013.
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