张艳丽 林玉梅 晁现民
张大虎 张东立
山东丹红制药有限公司
山东 菏泽 274000
摘 要：结合文献资料，简要介绍了分析方法的相关指导文件，就分析方法验证、确认及转移在药企中的应用情况，探讨了分析方法验证、确认及转移的法规要求、做法及应用场景等，为制药企业适时进行分析方法验证、确认及转移提供参考。
关键词：分析方法；验证；确认；转移；分析实验室
0 引言
药品分析实验室在样品检测之前，需在仪器、分析方法等方面做一系列的准备工作。对于分析方法而言，可根据不同情况进行分析方法的验证、确认或转移。本文针对目前不少药品生产企业分析实验室的分析方法验证、确认或转移工作流于形式及不规范的现象，探讨了分析方法验证、确认及转移在药企中的应用情况，包括法规要求、做法及应用场景等。
1 分析方法
分析方法是为完成鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）及其他特定检测项目等而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测定结果的报告等。
由ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）颁布的ICH Q2（R1）将分析方法分为四个类型：类别Ⅰ——用于原料药中主要成分或药物制剂中活性成分（包括辅料）的定量检测；类别Ⅱ——用于原料药中杂质或药物制剂中降解杂质的定量或限度检测；类别Ⅲ——用于（特）性能参数（如水分、溶出度）的检测；类别Ⅳ——鉴别试验。
国内涉及分析方法验证的法规多数与验证相关，具体有《中国药典》（2015年版）通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》、国家食品药品监督管理总局2005年公布的《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《药品生产质量管理规范（2010年版）》第12条及第223条提到的分析方法的验证或确认。目前，国内官方仅有以上法规或指导原则与分析方法验证或确认相关，未提及分析方法转移。虽然在ICH Q2（R1）、USP（美国药典）中均有分析方法验证及转移的相关内容，如USP<1224>、<1225>和<1226>分别详细描述了分析方法的转移、验证及确认，中国食品药品检定研究院官网（www.nicpbp.org.cn）的学术交流专栏公布了《分析方法验证、转移和确认概念解析》、《分析方法转移》及《分析方法确认》三篇文献，《药品GMP指南·质量控制实验室与物料系统》详细解读了分析方法验证、确认及转移的相关概念，但是以上均为国外法规、文献或参考书类，并非国内GMP强制执行，尤其在委托研究企业与CRO（合同研究组织）之间或者接收方的QC实验室之间，不易理解与沟通分析方法中确认与转移的相关问题。
2 分析方法验证
根据《中国药典》（2015年版）通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》，药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应的检测要求。国家食品药品监督管理总局2005年公布的《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》指出：方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。《药品生产质量管理规范（2010年版）》第12条明确规定，检验方法应当经过验证或确认；第223条规定，符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：
（1）采用新的方法；
（2）检验方法需变更的；
（3）采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；
（4）法规规定的其他需要验证的检验方法。
根据《中国药典》（2015年版）通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》，验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分的含量测定以及制剂中其他成分（如防腐剂、中药中其他残留物、添加剂等）的测定。在药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中，需采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，其随不同的分析对象而变化，因此需要视具体方法拟定验证的指标。
3 分析方法确认
《药品生产质量管理规范（2010年版）》第12条明确规定，检验方法应当经过验证或确认；第223条规定，对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。对于如何确认，国内没有法规明确要求。《药品GMP指南·口服固体制剂》中的“5.1.3技术转移”之“分析方法确认”方面指出：“通常如提供的规程已经根据现行标准进行验证，则不需要接收方对转移的控制规程和检验专论进行再验证。如提供的规程未验证，转移双方应确定由哪方进行验证。不过，药监部门有要求时必须进行再验证。”而在《药品GMP指南·质量控制实验室与物料系统》、中国食品药品检定研究院官网（www.nicpbp.org.cn）学术交流专栏公布的《分析方法验证、转移和确认概念解析》及《分析方法确认内容介绍》文献中提到的分析方法确认方面认为：方法确认适用于物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明该方法在本实验室条件下的适用性。
对于分析方法确认通常采用以下两种方式：“方式一：由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器），通过比较两人的检测结果来证明分析方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。方式二：根据验证目的和评估结果来选择相关项目进行确认。”
4 分析方法转移
《中国药典》（2015年版）及《药品生产质量管理规范（2010年版）》均未提到分析方法转移的相关要求，仅参考书、文献或USP文件中有提到，例如《药品GMP指南·口服固体制剂》中“5.1.3技术转移”提到：企业位于不同地点的生产工厂之间的方法转移通常也采用分析方法转移的方式。
分析方法转移通过以下4种方式来实现：
（1）比对相同批次的检验结果；
（2）通过转出和接收实验室之间的共同验证来考察实验室之间方法操作的精密度（重复性/重现性），由于转出和接收实验室都参与了分析方法的精密度验证，说明转出和接收实验室都有能力执行该方法；
（3）接收实验室对方法进行再验证，通过获得的相应知识和技能来进行所需的检验，证明接收实验室有能力操作该方法；
（4）在某些特定的情况下可以通过免除试验等途径来完成方法转移。
5 结语
随着我国国家食品药品监督管理总局加入到ICH，对药学从业人员技术标准的要求也随之提高，逐步向国际标准靠拢。目前，国内尚无明确的与方法确认及转移相关的内容要求，方法确认是对法定方法进行部分项目的验证，方法转移涉及不同实验室，管理人员对于方法验证、确认及转移的认识程度难免不同，导致方法转移方及接收方意见不统一，不能严格按照国际标准执行分析方法的验证、转移或确认。
本文建议对分析方法验证、确认及转移工作从以下两个方面着手展开：
（1）对分析方法转移、确认及验证认识全面的实验室，可按照不同情况进行评估并进行方法确认或转移；
（2）对仅执行《中国药典》（2015年版）或者《药品生产质量管理规范（2010年版）》的企业实验室，或管理层尚不接受分析方法转移或确认的企业实验室，在第一次执行某分析方法时均需进行验证。以上两种方法可适时选用，以保证检测方法的适用性、检测结果的准确性及规避审查不合规的风险。
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作者简介：
张艳丽（1985—），女，山东菏泽人，药师
研究方向：
药物质量研究
