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项目背景
近年来，肿瘤免疫治疗取得了很大的进步，患者长期存活率有所提高，其中，过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy)成为国内外研究的热点，已经在肿瘤临床试验中取得较好的效果。过继性细胞免疫治疗是将自体或异体的免疫细胞分离，经体外激活或基因修饰后，扩增出足够量的抗肿瘤活性的免疫细胞，回输给肿瘤患者，放大患者体内的细胞免疫功能以提高抗肿瘤效果的治疗方法。
过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制.主要包含细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T), 他们分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的。
TCR-T和CAR-T是当前过继性细胞免疫治疗两大最新的免疫细胞技术，二者原理类似，只不过TCR-T技术给T细胞转基因技术转入的基因是来自于自然界存在的天然基因，副作用风险更低（CAR-T转入的基因，是人工设计的）。TCR-T 与 CAR-T 技术的不同之处在于， TCR-T 只是将 TCR 基因从有肿瘤活性的 T 细胞中克隆出来，然后再转到正常 T 细胞里去。因此， TCR-T 是通过TCR 复合物的信号，即主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) 与肿瘤抗原肽的复合物，激活重新编程的 T 细胞，相对于CAR-T 独立识别抗原来说， TCR-T 存在 MHC 限制，但是 TCR 基因大多来自于 TILs，因此， TCR-T 对抗免疫抑制性肿瘤微环境有一定效果，能够用于实体瘤免疫治疗。随着高通量测序技术的发展，单细胞克隆的 TCR 基因的鉴定工作也较之前更加简单。因此，以 TCR 为基础的免疫疗法显示出了无可取代的优越性。目前看来，CAR-T治疗实体瘤还处于非常早期的阶段，然而以NY-ESO-1、MAGE-A3为靶点的TCR-T技术用于晚期实体瘤，已有初步的有效性数据，且副作用相对可控。TCR-T技术相对复杂，目前国内尚未有这一技术的业内公认机构。
LMC5000489公司是德国一家专注于T细胞免疫疗法治疗癌症的临床阶段的公司, 该公司独特的TCR-T细胞免疫疗法技术平台正在中国积极寻找战略合作开发伙伴，授权灵麦医药作为其在华的项目独家代理。
项目介绍
TCR-T是通过提取肿瘤抗原诱导的效应T细胞中编码TCR的α和β链基因，利用基因工程技术导入成熟T细胞，回输到缺乏肿瘤抗原特异性反应T细胞的患者体内，使受者T细胞表达抗原特异性TCR，发挥效应T细胞功能。肿瘤特异的高亲和性的 TCR 基因的获取是提高 TCR-T细胞治疗的一个重要因素，TCR 基因的高水平表达和 TCR 双链的正确配对也是确保 TCR 能够在 T 细胞表面发挥正常抗原识别功能的必要条件。
LMC5000489公司的TCR基因的获取过程如下:从健康供体血液中分离出单核细胞(可在细胞因子作用下分化为成熟的DC细胞)和淋巴细胞(可富集T细胞库),负载肿瘤抗原的DC细胞可启动T细胞，再分离抗原特异性的T细胞克隆，TCR测序，然后将选择的TCR序列转入到病毒载体中，具体如下图所示：
TCR细胞治疗的抗原选择
TCR-T 细胞治疗的第一步是选择适当的肿瘤抗原靶向 T 细胞。一般肿瘤抗原分为两类：
第一类是病毒来源的或仅在肿瘤组织上表达的肿瘤特异性抗原 (tumor specifc antigen, TSA)，大多数 TSA 是由基因的随机突变引起的，不同的患者之间具有较大差异性；
第二类是肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen, TAA)，许多人类 TAA 是非突变的自身抗原，在不同个体间共同表达，并且在肿瘤细胞中过度表达。目前，几乎所有临床试验中的 TCR-T 细胞治疗选择的靶点都是针对 TAA 的，如 gp100、 MART-1、Tyrosinase等。
除了 TAA，许多研究者也把精力集中在癌睾抗原 (cancer-testis antigen, CTA) 上， CTA 是一种免疫原性蛋白，通常在非 MHC 表达的睾丸生殖细胞中正常表达，在许多肿瘤细胞中异常表达,如MAGE 家族基因和NY-ESO-1。
除此之外，突变抗原也成为 TCR-T 靶标选择的新热点，突变抗原由于其在肿瘤细胞中特异性突变的特点，使得 TCR-T 细胞治疗不会靶向正常细胞或组织，增加了其安全性并减小了脱靶效应的风险。
LMC5000489公司的TCR的表达载体工艺成熟
LMC5000489公司的TCR技术可确保与各种HLA等位基因结合的靶标抗原均可产生TCRs.
LMC5000489公司的自动化技术平台确保TCR lead candidate鉴别更快速高效，标准化确保高重复性。
全球市场分析与预测
2017年，全球T细胞疗法（T cell stimulant）市场规模约为94.48亿美金。根据全球顶级投行与Evaluate的综合预估，该市场将急速增长，2024年将达到197.14亿美金.市场潜力巨大。
全球T细胞疗法市场规模
来源：EvaluatePharma预估医药数据库
LMP1120项目优势及创新性总结
TCR天然的优化的亲和力：TCR和肿瘤抗原间的亲和力是决定产生抗肿瘤反应或诱发自身免疫病的关键；
TCR表达载体工艺成熟；与各种HLA等位基因结合的靶标抗原均可产生TCRs；自动化确保TCR lead candidate的鉴别更快速高效，重复性高；
广阔的肿瘤靶标，较低的副作用风险：TCR-T可以靶向细胞内蛋白（占人类基因组的70%，数以千计的靶标选择），而CAR-T只能靶向细胞表面蛋白（占人类基因组的30%，数以十计的靶标选择）；TCR-T技术给T细胞转基因技术转入的基因是来自于自然界存在的天然基因，副作用风险更低，而CAR-T转入的基因是人工设计的，副作用风险相对大；
科学团队经验丰富：LMC5000489是一家国际水准的专注于肿瘤免疫疗法的上市公司，已上市的产品回报丰厚，管理及科学团队经验丰富；
市场巨大, 竞争对手少：TCR-T在国外研究较热，但因其技术相对复杂，国内的玩家甚少；
战略需求：寻找能够提供肿瘤靶标抗原，并且拥有较强科研实力的长期战略合作伙伴。
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