紧跟ICH指导原则，速度&质量两手抓 ——第二届研发客新药临床开发高峰论坛会前研讨临床统计专场

ICH E9（R1）是对ICH E9的增补，在若干方面澄清并拓展了ICH E9。陈峰教授从它的背景和目的、估计目标（Estimand）、对临床设计和实施的影响、以及敏感性分析几个方面展开介绍，着重解读了R1中主要的2个方面，即伴发事件和敏感性分析。

R1提供了Estimand结构框架，把试验的目的与适当的试验设计、以及评估和假设检验方法等联系在一起，审视了数据处理和缺失数据。同时，R1考虑了分析集的概念，强调了随机化的重要性，以及利用敏感性分析来评价试验结论的稳健性，包含对于分析集的敏感性和对于分析方法的敏感性。

陈峰教授详细介绍了估计目标的定义，其包含四个属性：目标人群、目标变量、对伴发事件的处理，以及目标人群层面的效应量。而R1特地强调了对伴发事件的处理和目标人群层面的效应量。陈峰教授表示，如果把伴发事件的数据当作缺失值，或将这些数据用来测量，都是不合适的。R1中估计目标对研究设计实施的影响在于对伴发事件的处理提前到整个研究设计的阶段，而非到数据分析的阶段再来考虑。同时，R1针对伴发事件的处理，提出了5种不同的策略；疗法策略、组合策略、假想策略、主层策略和在治策略。陈峰教授列举了多个实例，更为清晰地展现了在何种伴发事件下采用何种解决策略，提供了诸多实操经验。

陈峰教授指出，估计目标也对统计师的能力提出了更高要求，以后在设计和分析的时候要把这个概念跟临床医生作充分的沟通，同时收集好相应的数据。R1对统计师来说，就是思想框架的升级，引导试验团队在估计目标上的统一认识，需要临床医生和统计师的紧密联系与沟通，同时所有的处理方法需要得到法规部门的认可。

陈刚博士以“ICH指南的实施及对审评审批法规的影响”为题作了报告，主要侧重介绍了ICH E3、ICH E5、ICH E17指导原则的最新法规动态。

中国于2017年6月1日获批正式加入ICH，成为其全球第8个监管机构成员。如今全面遵循ICH的指导原则，带给我们迅速和国际接轨的机遇，同时也带来了挑战，在于我们的监管和企业是否已经做好准备。

对于ICH E3指导原则，更重要强调的是CSR的内容和格式。首先，陈刚博士简要介绍了ICH E3的概要，该指导原则用于协助研究者编制完整的、没有歧义的、组织优良的、便于审查的CSR。然而ICH E3并不是严格的要求或模板，在其使用中存在固有的灵活性，鼓励申办方对指南中的结构进行改良和改动，以实现更好的布局和信息沟通。随后，陈刚博士强调了ICH E3中涉及的一些递交文件如试验计划、随机化方案、统计分析计划等的要点和细节，分享了丰富的操作经验。从监管政策的考虑出发，陈刚博士提出三个建议：

1、在ICH E3的框架下规范审评审批材料递交的要求；

2、在规划和报告试验时，申办方与监管机构讨论适当的报告格式和内容；

3、保持政策法规的连续性，循序渐进的过渡。

随着药物研发全球化，国际多中心药物临床试验（MRCT）逐渐受到重视。完成MRCT后，可以直接提出药品全球同步上市注册申请，加快了新药同步研发，保持相同水平的科学一致性，同时也降低了研发成本。谈及国际多中心药物临床试验（MRCT）的设计及执行，陈刚博士对ICH指南的E5及E17在MRCT试验中关于人种差异、结果的一致性及样本量的要求等都作了重点解说，并提出多个实际问题在执行中的考虑。ICH E5强调从Local到Global，先看区域性数据；而ICH E17则是转变为从Global到Region，先看整体的结果。

陈刚博士强调，每个ICH的成员国都应落地本地能执行的不违反E17的原则，未来几年内需要监管部门和企业共同努力探讨全球化的药物研发策略。

姚晨教授主持了关于“新的全球化形势下中国统计及审评的挑战”的圆桌讨论，五位专家齐坐一堂，共同发表了对于R1中提及的临床现象，以及合并用药现象等的应对措施。

陈刚博士指出，在临床试验中要遵循E9 R1原则，对伴随事件的处理在方案设计时就要考虑到，例如对伴随用药、大量面积脱落等，采用敏感性分析。在对ITT原则处理时，一方面从统计角度来说，是保持随机化的重要性；另一方面是对比质量的惩罚。

魏朝晖表示，伴发事件在临床中是无法避免的。对伴发事件处理和挽救治疗，原来的处理方式是以数据来做驱动，而现在需要在方案设计时就对本身药品的效应值提前考虑。当然不可能在方案设计时穷尽所有的伴发事件，但是没有考虑到的这些伴发事件也是需要在方案中对其处理流程、文件记录等做出说明，这也是R1的精神所在。

夏结来教授也发表了对合并用药现象及处理的观点，他提到伴随用药是不可避免的，对合并用药的处理也很难，目前最好的处理就是做敏感性分析。对R1里面提及的五种策略，之前临床中基本也都试过，但没有明晰地划分出来。他用多个合并用药的案例，生动地讲述了在临床中如何根据ICH原则处理合并用药，带给在场与会者很多的思考。

姚晨和陈峰教授都表示，ITT原则是统计学的立足之本，最核心的目的是维护随机化。随机化包含了两个方面：一是估计总体参数时样本是否有代表性、是否是随机抽样；二是比较两个组有无差别时是否采用随机分组。姚晨教授分享了试验中极端的案例，并对其作了简要分析，他强调对伴随事件的处理，要重视研究设计，同时也要重视质量问题。

在此次会前讨论中，五位专家各抒己见，产生了激烈的思想碰撞，充分展现了他们对于临床统计的热情和丰富的经验。在场与会者也纷纷提问，向专家们寻求临床试验设计，以及审评标准具体实施的建议。

如何更好地融入全球化的药品同步开发，如何使中国的临床试验数据和质量为美国、欧盟和包括日本在内的亚洲各国接受。在现今的全球化临床开发策略下，临床试验和审评的质量与速度显得尤为重要。全面遵循ICH指导原则，亟需监管部门、临床机构、医药企业和CRO企业共同努力，这对于中国统计乃至对于整个中国药物研发，都具有十分积极的意义。