专利悬崖、市场见顶……达比加群、利伐沙班们的好日子到头了？

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口服抗凝药物（OACs）能够降低动脉或静脉血栓风险。对于非瓣膜病房颤患者（NVAF），OACs能够有效用于静脉血栓栓塞（VTE）的一、二级预防，用于预防非瓣膜病房颤患者（NVAF）卒中以及系统性栓塞，以及用于预防急性冠脉综合征（ACS）患者紧急救治后的不良反应。

维生素K拮抗剂（VKAs），即华法林（warfarin）能竞争性地抑制维生素K的循环，是最常应用的OACs；维生素K是许多凝结酶最根本的辅助因子。尽管被广泛使用，VKAs却有诸多短板，比如，药物食物相互作用，以及需要频繁检测血液中药物的浓度。

过去20多年来，一些新型的OACs陆续上市，它们通常被称作非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOACs）。包括直接凝血酶(Ⅱa)抑制剂达比加群酯（dabigatran）以及直接活化凝血因子X(FXa)抑制剂，利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和依度沙班（edoxaban）。新型口服抗凝药物抗凝疗效相当或更优、出血不良反应减少、用药方案简单，无需常规进行凝血功能监测等特点，所以患者对新型口服抗凝药物依从性好，为长期口服抗凝治疗提供了新选择。

目前，NOACs 逐渐成为抗凝市场的主导力量。达比加群酯 Dabigatran（Pradaxa; Boehringer Ingelheim）于2010年上市，成为首个上市的NOACs。在关键的III期临床试验中，达比加群酯在降低非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞风险上疗效显著，但该药会带来出血风险。尽管Boehringer Ingelheim补充了额外的安全数据以及推出了达比加群酯的逆转剂——idarucizumab（Praxbind; Boehringer Ingelheim），但达比加群酯使用过程中的出血风险一直困扰着使用者。

利伐沙班Rivaroxaban（Xarelto; 拜耳/杨森）和阿哌沙班apixaban（Eliquis; 辉瑞/BMS）是最常应用的NOACs，它们分别获批多个适应症，应用范围比较广泛。它们在降低非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞风险上疗效显著。但二者也有一些细微差别，比如，剂量不同，利伐沙班每天服药一次，而阿哌沙班则需要每天两次；另外，阿哌沙班导致的出血风险更低，尽管每种抗凝药物都会带来出血风险，但阿哌沙班是唯一一个比华法林更安全的抗凝药物，在一项头对头临床试验中，阿哌沙班导致的出血风险比华法林降低31%。

最近一个获批的NOACs是依度沙班edoxaban（Savaysa; Daiichi Sankyo），自2015年上市以来，该药市场表现一直不温不火。可能有两点原因：依度沙班是第四个上市的NOACs，同质化竞争激烈，后来者很难撬动既定格局；二是相较竞争对手，依度沙班获批适应症比较局限。对于NOACs，非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞是最主要的适应症，但一般还包括深静脉血栓(DVT) 或肺动脉栓塞（PE)。依度沙班是唯一一个NOACs，其适应症范围不包括预防和降低DVT、PE复发风险。

虽然NOACs适应症已经比较宽泛，但各大药企还在尝试进行适应症拓宽的努力，这些适应症包括：急性冠脉综合征、外周动脉疾病和冠状动脉疾病。

目前，有一些新兴的NOACs处在研发或刚刚上市阶段，如表1所示。贝曲西班Betrixaban (Bevyxxa; Portola Pharmaceuticals)，一种口服、高选择性靶向FXa的抑制剂，2017年6月获FDA批准用于预防静脉血栓栓塞。在一项名为APEX的关键临床研究中，与依诺肝素（enoxaparin）对照组相比，在不显著增加出血事件的情况下，贝曲西班受试组静脉血栓栓塞发生的概率下降了25%。另一个口服、靶向FXa的抑制剂GCC-4401C（Lee’s Pharmaceutical）目前处在临床II期阶段。

当前，出血是NOACs使用过程中最让人担心的问题，与FXa抑制剂相比，FXIa抑制剂则有望降低出血风险。FXIa是凝血过程的组分之一，有望成为新的抗凝靶点。目前早期在研项目有BMS-986177(BMS/杨森)、BMS-962212 (BMS)、MAA-868 (诺华)、BAY1213790 (拜耳)和IONIS-FXIRx (Ionis/拜耳)。

为了应对NOACs使用过程中的出血情况，一些药企开发出了NOACs逆转剂。Andexanet alfa（AndexXa）于2018年5月获得FDA批准。在III期临床试验中，对于服用利伐沙班、阿哌沙班后严重出血的受试者，andexanet alfa能将受试者体内的凝血酶恢复到服用FXa抑制剂之前的水平。Ciraparantag（Perosphere）是另一款正在研发的NOACs逆转剂，在II期临床试验中，Ciraparantag能够完全并持续地逆转依度沙班和依诺肝素的药效。

表1 一些NOACs及其逆转剂开发概况

2017年，全球抗凝药物销售额338亿美元，较2016年增长14%，2013-2017年间，年复合增长率达10%。2017年，NOACs 全球销售额172亿美元，较2016年增长31%，2013-2017年间，年复合增长率达44%。NOACs 成为这一市场的主导力量，市场占比51%，如图1所示。

图1  2017年全球抗凝药市场格局概况

从地区来看，2017年，美国地区抗凝药物销售额189亿美元，占全球份额55%，其次，欧洲市场份额占比28%，日本市场份额占比8%，其他地区占比8%。

利伐沙班是NOACs市场的领头羊，2017年销售额达76亿美元，较2016年增长19%，2013-2017年间，年复合增长率达37%。阿哌沙班2017年销售额达69亿美元，较2016年增长53%，凭借着2013-2017年间高达161%的复合增长率，正逐渐缩小与利伐沙班的差距。2017年达比加群酯和依度沙班全球销售额分别为20亿美元、6000万美元。达比加群酯逆转剂idarucizumab的引入并未提升达比加群酯的市场份额，一来是医生们不会轻易改变患者的治疗策略，二来是阿哌沙班的安全性更加出色，选择优先级更靠前。

NOACs市场规模预计会继续增长，但增长速度会放缓，预计2020年达到220亿美元的销售峰值。NOACs市场增长主要来源于新就诊患者，这主要得益于其抗凝疗效更优、出血不良反应减少、用药方案简单，无需频繁进行凝血功能监测等特点。与传统口服抗凝药华法林相比，NOACs治疗费用比较高昂，华法林月平均治疗费用为20美元，而NOACs月平均治疗费用为350美元。达比加群酯、利伐沙班的专利保护分别于2018、2020到期，预计NOACs仿制药会大规模上市，NOACs售价将会大幅度缩水，高速增长的时代似乎就要结束了。

唯一的变量可能来自中国这一“沉睡”的市场。现阶段我国房颤的抗凝治疗普及率仅有10%，而欧美发达国家可达50%-60%。随着中国逐渐迈入老龄化社会，庞大的人口基数会衍生出天量的医疗需求。拜耳正是看准了这一点，2009年将利伐沙班引入中国市场，并在同年顺利进入国家医保目录，这距其在欧盟上市才不过仅仅一年。根据国内样本医院数据统计，利伐沙班的市场规模从2009年的274万元增长至2016年的2.65亿元人民币，2016年同比增长52.29%，市场占有率排名第三，成为肝素类产品的最大威胁。

利伐沙班的专利期将于2020年12月正式终止，仅剩下3年时间。国内医药厂商纷纷出动，根据CDE网站公布的信息统计，目前正在临床申请的仿制品厂家多达40余家，正大天晴、齐鲁制药、江苏豪森、石药集团等均在列。迫于形势，2017年，拜耳主动降低了伐沙班价格，降幅高达60%。

而其他两个同样备受关注的产品达比加群酯和阿哌沙班，2013年先后进入中国上市，直到2017年国家医保目录调整，二者才被纳入到新版目录中。相比于医保内的利伐沙班，后来者可谓多年来处于市场劣势中。据全国样本医院统计数据，阿哌沙班2016年的销量为500万元人民币，达比加群酯为5000万元，和国外市场表现比较，并不理想。现在三个产品重新处于一个相对平等的起跑线上，国内口服抗凝药物正式进入利伐沙班、达比加群酯和阿哌沙班的“三国时代”。

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