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鲁凤民教授丨血清中的HBV RNA到底是什么?临床意义如何?

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北大医学部的鲁凤民教授做了题为“血清中的HBV RNA到底是什么?临床意义如何?”的报告。鲁教授指出,慢乙肝会导致肝脏疾病进展,需要积极抗感染治疗。抗病毒治疗的目的是通过最大限度地抑制病毒复制,阻滞疾病进展、减少终末期肝病的发生,减低与慢性乙肝病毒感染相关的病死率,提高患者生活质量。而对于慢乙肝“治愈”,鲁教授提出了新的观点:可能并不需要完全彻底清除cccDNA。因为1)不论是核苷(酸)类药物还是长效干扰素,均不能有效清除感染肝细胞核内的cccDNA,cccDNA是病毒复制的模板,也是持续感染的病毒学基础;2)部分单纯抗-HBc阳性的既往感染者cccDNA活性为宿主免疫学持久控制;3)相对于丙肝的血清HCV RNA,CHB缺少便捷的肝组织cccDNA检测方法。



目前存在的很多不同层次的治疗终点:功能性治愈(sAg消失,可伴或不伴有抗-HBs阳性)、完全治愈(cccDNA、整合片段清除),前者很难做到,后者做不到。最近提出“部分治愈”观点,即DNA持续检测不到,停药后且能维持。有容纳25个研究共2332位患者的荟萃分析支持“部分治愈”这一终点。


最近,Christine I. Wooddell等学者在《Science Translational Medicne》发表文章,在大猩猩模型上的研究显示,整合的HBV DNA也是HBsAg的来源。这一观点改变了既往认为的cccDNA是HBsAg唯一来源的认识。鲁教授团队也证实,从整合的HBV DNA片段的断点分布看相当比例的S基因区保持完整。江建宁教授团队证实,NAs治疗患者HBsAg在1年内迅速下降而在4年内出现低滴度的平台,与HBV DNA整合有关。所以,由于HBsAg可能是来自整合的HBV DNA片段,之前以HBsAg来评估cccDNA的清除效果,在部分病人中并不完全使用,而仅仅清除cccDNA也难以实现HBsAg的转阴。此外,既往认为非核苷类药物对cccDNA没有影响,但大量数据显示,这种想法是错误的。


那么,在HBsAg消失前,如何评价抗病毒治疗的疗效?即如何评估病毒复制是否清除或沉默?目前的共识是:cccDNA的清除或持续沉默被认为是功能性治愈慢乙肝的关键。对此,鲁教授提出2个问题:1)因为除cccDNA外整合的HBV DNA也是HBsAg的来源,以HBsAg消失作为cccDNA清除或持续静默的检测指标,是否靠谱?2)是否有好一点的指标?



鲁教授提出,HBV RNA可能是一个好一点的指标。自1996年在乙肝患者血清中发现HBV RNA以来,经过22年的研究,目前证实,HBV RNA可能为pgRNA,可预测HBsAg的消失。鲁教授的团队采用核衣壳形成抑制剂研究发现,阻断核衣壳形成可以使分泌出的HBV DNA、HBV RNA 同时消失,同时也结合其他手段证实:血清中HBV RNA源于核衣壳内为经逆转录的pgRNA。


HBV在肝细胞内的复制大致有如下过程:cccDNA→pgRNA(作为信使RNA)→部分翻译成蛋白质,部分逆转录为DNA,其中部分DNA转录翻译的蛋白组成HBV颗粒。目前非核苷类药物的作用靶点是DNA行使功能的相关位点,只阻断DNA,但不影响RNA病毒样颗粒的产生。故血清HBV RNA可以反映cccDNA的活动。


鲁教授提出:真正的病毒学应答,应该是HBV RNA、HBV DNA同时检测不出。目前这一指标已被用于新抗病毒药物的评价,如JNJ-379。


根据HBV RNA的病毒学情况,目前一些学者提出“准临床治愈”这一观点:血清HBV RNA持续阴性,cccDNA清除或仍可检测出但必须失活,低HBsAg滴度。“准临床治愈”可能是追求临床治愈的最佳状态。鲁教授也强调了基于HBV RNA的“精准临床治疗路径”的患者管理建议:1)目前NA治疗的患者,若HBsAg低滴度阳性(<1500IU/mL),加测HBV RNA,若阳性,加用PegINF治疗直至HV RNA阴性,若HBV RNA阴性,可安全停NAs药物或继续续贯PegINF治疗直至HBsAg转阴或血清学转换(即临床治愈)。2)从另一个角度,对于达到现行指南停药标准的NA治疗患者,加测血清HBV RNA,若其持续阴性,可考虑停药,但应持续检测严防反弹;对于这些HBV RNA阴性的患者,若HBsAg低滴度阳性,可以考虑PegINF治疗,追求“功能性治愈”,若高滴度阳性,需要目前关注疾病进展,还要进一步研究。


最后,鲁教授回顾了慢乙肝治疗的不同终点,强调“准临床治愈”需要HBV RNA阴性、低滴度HBsAg阳性,这一指标,为患者及临床医生带来了新的希望。


文章来源:瑞金感染科

图片来源:网络

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