文丨药 疯
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“Keytruda（PD-1抗体）联合Epacadostat（IDO抑制剂）III期临床试验失败”，悄然间竟然已过半年之久...记得当时，股市的重创、舆论的高压，瞬间将这一领域打入冷宫。而如今，IDO抑制剂处于何种状态？是否已经走出那个III期临床失败的阴影了呢？
1“色氨酸-IDO-犬尿氨酸”通路
研发方向的不同，可能许多小伙伴对IDO及其抑制剂有些模糊，不知为何物，这里先简要介绍下该条通路的来龙去脉：
① 色氨酸是细胞生长代谢的必须氨基酸，是目前已知的极为重要的与免疫系统功能紊乱有关的氨基酸；
② 大于95%的色氨酸沿着犬尿氨酸途径(KP)被氧化代谢，生成犬尿氨酸及其衍生物3-羟基犬尿氨酸(3-HK)、3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)、喹啉酸(QA)等；
③ 而“IDO”是肝脏以外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶；
④ 含亚铁血红素的IDO1与氧分子共同作用，催化L-Trp吲哚环的2，3-双键氧化裂解，产生N'-甲酰-L-犬尿氨酸，随后通过甲酰胺酶去甲酰化产生重要代谢物L-犬尿氨酸(KYN)，KYN通过3种不同的酶进一步转化为其他代谢物。其中，犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)可使KYN转化为犬尿烯酸(KYNA)，犬尿氨酸3-单加氧酶(KMO)可将KYN氧化为3-羟基-L-犬尿氨酸，进而产生黄尿烯酸，而犬尿氨酸酶可将KYN氧化裂解为邻氨基苯甲酸，随即转化为2-氨基黏康酸、2-吡啶甲酸、喹啉酸和最终的NAD+等一系列L-Trp代谢产物。
图1：犬尿氨酸通路代谢简化图
2“IDO家族”功能分布
目前已知IDO家族主要有：IDO1（吲哚胺-2,3-双加氧酶-1）、IDO2（吲哚胺-2,3-双加氧酶-2）、TDO（色氨酸-2,3-双加氧酶）。目前，研究最多，针对性最强的当属IDO1，其通常在所有重要的器官和免疫T、B细胞中表达。
IDO是一种含铁血红素单体蛋白，以超氧阴离子作为辅助因子，催化L-色氨酸吲哚环氧化裂解，其分布于人和其他哺乳动物肝脏以外的组织（肺、肠道、胎盘、附睾、胸腺等）和细胞（巨噬细胞、树突状细胞DC、单核细胞、肿瘤细胞及肿瘤相关细胞、嗜酸性粒细胞等）。人类的IDO1，由403个氨基酸残基组合而成，其相对分子质量约为42000，基因编码位于人类第8号染色体，由10个外显子和9个内含子组成，长度约15kb。其表达在抑制T细胞免疫、诱导肿瘤免疫耐受中发挥重要调节作用。
健康人体内，IDO1表达水平较低，但当机体处于感染、炎症时，IDO1的表达明显增加，尤其是在多种肿瘤组织中。肿瘤细胞可以募集表达IDO1的树突状细胞进入肿瘤微环境，所以在人类的多种肿瘤组织及引流淋巴结中也存在IDO1的高表达现象，如卵巢癌、肺癌、慢性淋巴细胞、白血病等。
表1：IDO-1、IDO-2、TDO的比较
3当下“IDO抑制剂”研发现状
截至发稿，收载于Cortellis及国内pharma codia数据库的IDO抑制剂合计＞30个，小分子占比较大，3个进入III期临床（半年内增加1个），9个进入I期临床（半年内增加4个），数十个进入临床前研究阶段，详情见下表。国内2个药物进入I期（事件发生后），分别是江苏恒瑞的SHR-9146，以及上海迪诺&江苏青峰共同研发的DN1406131。
表2：全球IDO抑制剂研发管线
4代表药物——Epacadostat”
化学结构
合成信息
图2：Epacadostat合成路线
临床信息
通过数据查询，截至发稿，Epacadostat的临床信息近于60条，其中III期临床情况，在这半年之内虽不如之前的大刀阔斧，但也并未因此而完全停滞，依旧在进行当中，详情如下：
表3：epacadostat近半年III期临床信息简介
5 总 结
从复旦大学的天价专利，到III期临床试验的失利，再到今天的抗压前行，IDO抑制剂由热门到被打入冷宫，可谓命运多舛！据了解，国内的确有一些企业因此而将该方向搁浅，处于观摩状态，这可以理解，毕竟新药开发的风险实在是太大了！不过，这也反映了国内当前的科研环境还是不够大胆，前沿领域依旧需要被引领，第一批次me-too很难跟进！而笔者对IDO最大的感触却是，热门的小分子越来越少了，这一点国内似乎真心不该放弃。
参考：
1. Development of a series of novel o-phenylenediamine-based indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors.
2. Clinical aspects of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-initiated tryptophan metabolism: IDO is atarget of drug discovery for various diseases.
3. Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors activate the aryl hydrocarbon receptor.
4. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO): Only an enzyme or a checkpoint controller?
5. IDO in the Tumor Microenvironment: Inflammation, Counter-regulation, and Tolerance.
6. US20150133674A1
7. US20150190378A1
8. Cortellis数据库
9. 药渡数据
10. CNKI数据库
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