百时美施贵宝（BMS）的免疫组合疗法Opdivo+Yervoy（简称“OY”）在业界的关注度极高，该组合中的两个药物均属于诺奖级别的免疫疗法，通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。
今年10月22日，在2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上公布的数据显示，OY组合在肾细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌治疗方面均表现出显著疗效。近日，该公司公布了OY组合治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）III期临床研究（CheckMate-451）的数据。然而，这一次，OY组合的表现却非常令人失望。
CheckMate-451是一项全球性、双盲、随机III期研究，在完成一线铂类化疗后病情没有进展的ES-SCLC患者中开展，评估了OY组合疗法（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg）及Opdivo单药疗法作为一种维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。研究的主要终点是OY组合疗法相对于安慰剂的总生存期（OS）治疗受益，次要终点是Opdivo单药疗法相对于安慰剂的OS治疗受益。
结果显示，与安慰剂相比，OY组合疗法未能达到延长OS的主要终点。该研究中，OY组合疗法没有观察到新的安全信号。研究的详细结果将在未来公布。
需要指出的是，这并非BMS公司在SCLC领域的首次受挫。今年10月初，Opdivo单药疗法治疗SCLC的III期临床研究CheckMate-331也未能得到改善OS的主要终点，这项研究是在接受铂类化疗后病情复发的SCLC患者中开展，将Opdivo单药疗法与标准护理疗法（拓扑替康或氨柔比星）进行对比。
今年8月中旬，Opdivo获FDA加速批准，作为一种单药疗法，用于接受铂类化疗和至少一种其他疗法治疗后病情进展的转移性SCLC患者。此次批准，使Opdivo成为近20年来批准治疗SCLC的首个新药，同时也是治疗SCLC的首个免疫肿瘤学疗法。此次加速批准是基于I/II期临床研究CheckMate-032的ORR和缓解持续时间（DOR）数据，其中SCLC队列接受Opdivo单药治疗的ORR为12%（不论PD-L1表达状态如何），DOR为17.9个月。
来自CheckMate-331的数据原本是用来确认FDA加速批准Opdivo治疗SCLC适应症的临床受益，而CheckMate-451的数据原本用来进一步巩固Opdivo在SCLC领域的地位。但结果却适得其反，有分析师指出，FDA现在将决定是否要维持Opdivo的SCLC适应症。
在全球范围内，肺癌是癌症死亡的首要原因，每年导致近180万人死亡。肺癌有两种主要类型，分别为SCLC和非小细胞肺癌（NSCLC），其中SCLC约占所有肺癌病例的10-15%。SCLC是一种侵袭性疾病，通常直到癌症晚期才发现症状。目前，化疗（联用或不联用放射疗法）一直是SCLC的一线护理标准。尽管对最初的治疗有反应，但大多数患者会在一年内复发（经过一段时间的改善后病情复发）。从确诊时起，广泛期SCLC的5年存活率不足5%，5年存活率仅1%-2%。目前，SCLC的临床治疗上几乎没有取得有意义的进展。
PD-(L)1领域“黑色”的11月 4支队伍接连受挫
值得一提的是，在PD-(L)1免疫治疗领域，本月已有4支队伍接连遭到重创。除了BMS之外，11月22日，罗氏因疗效数据不强从美国、欧盟撤回了PD-L1免疫疗法Tecentriq联合Avastin一线治疗晚期肾细胞（RCC）的监管申请；11月19日，辉瑞/默克PD-L1免疫疗法Bavencio单药或联合化疗治疗铂类化疗耐药性或难治性卵巢癌III期临床研究JAVENLIN Ovarian 200未能延长OS和无进展生存期；11月16日，阿斯利康PD-L1肿瘤免疫疗法Imfinzi单药及联合CTLA-4免疫疗法tremelimumab一线治疗NSCLC的III期研究未能显著延长OS。
其中，阿斯利康的挫败进一步巩固了默沙东PD-1免疫疗法Keytruda在一线治疗NSCLC领域的地位，该药也是目前唯一一个被批准用于一线治疗NSCLC的PD-(L)1免疫疗法。
不过在SCLC领域，目前罗氏占据优势地位，来自III期临床研究IMpower-133的数据显示，与单用化疗相比，Tecentriq联合化疗一线治疗ES-SCLC显著延长了总生存期（中位OS，12.3个月 vs. 10.3个月，HR=0.70，95%CI 0.54~0.91，P=0.007），同时也显著延长了无进展生存期（中位PFS：5.2个月 vs 4.3个月 HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02）。
鉴于SCLC非常难以治疗，因此Tecentriq联合化疗与单用化疗相比在中位OS方面延长2个月的治疗受益被认为是SCLC治疗领域的一个重大进步。有分析师预测，如果Tecentriq获FDA批准一线治疗SCLC，该适应症将为Tecentriq再增加10-15亿美元的销售额。（新浪医药编译/newborn）
参考来源：
1. Bristol-Myers Squibb Announces CheckMate -451 Study Did Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival with Opdivo Plus Yervoy Vs. Placebo as A Maintenance Therapy in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer After Completion of First-Line Chemotherapy
2. Real threat to Opdivo’s small-cell chances will come from elsewhere
3. Three PD-L1 inhibitors see setbacks in their development
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