过去十年，许多抗癌药物仅被批准在联合用药方案中使用，并且只用于疾病的缓解，而它们作为单药用于相同疾病时几乎没有疗效。我们进行了一下审查，观察这些药物是否可以提供切实的临床受益，是否值得继续开发，或是否把研发重点转移到其它方向。
抗癌药物的研发遇到了新的困惑，单独使用缺乏疗效的药物继续开发？还是放弃？过去十年，许多单独使用疗效有限的药物得到了生物制药企业的开发，并被FDA以联合用药的方式批准（表1）。此外，有几项临床试验（NCT01965353；NCT02036502；NCT02392507）正对联合用药进行评价，而联合用药方案中就包含单独使用对筛查恶性肿瘤缺乏疗效的药物。
如果一款单独使用对特定癌症没有疗效的药物被纳入到联合用药方案中进行研究，那么药物开发将变得更加复杂，因为这样失去了从进一步评价中剔除该药物的宝贵机会，而潜在的联合用药数量呈指数形式增长。对于单用没有被证实的疗效而获得批准的抗癌药物，我们进行了批判性评价，这些药物的临床受益数据通常令人深思而又往往相互矛盾。就目前而言，我们通过分析认识到：单用缺乏疗效的药物添加到联合用药中能够取得临床进展，应该只是个例，而非规律。
我们对FDA在2007-2016年批准的联合用药进行甄别，确认有18个获批的联合用药方案中含有单用几无疗效的药物，这些联合用药方案均只用于疾病的缓解，属于非治愈性癌症治疗药物（表1），而这些单用几无疗效的药物从未获批用于相同的适应症。通常情况下，尽管单药在I-II期临床试验中客观缓解率（ORRs；通常<10%）较差，但制造商会继续对其进行开发。例如，0%的复发和/或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者对elotuzumab有应答；只有2.6%的相同疾病患者对组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）帕比司他有应答；只有7.7%的HER2+转移性乳腺癌（mBC）女性对拉帕替尼有应答。通过对18个联合用药方案进行审查，揭示了几个值得注意的主题。
首先，获批的这18个联合用药方案中有7个与雷莫芦单抗（ramucirumab）、贝伐单抗，或注射用阿柏西普相关，这些药物均以VEGF为作用靶点。通常，这些药物提供边际治疗受益，获批的这7个联合用药在随机对照试验中均与无进展生存期（PFS）的改善相关，但7个联合用药方案中只有5个（71%）能提高ORR，5个有总生存期（OS）受益，只有3个（42%）对癌症治疗的三个指标均有改善。此外，观察到的PFS和OS的平均延长分别为2.2个月（范围：1.2-4.8个月）和1.4个月（范围：1.4-3.7个月）。其他人得出了类似的结论，这表明这些药物的应用提供的临床受益有限。
其次，几个获批的联合用药是用于mBC（表1）。当这些药物添加到另一种药物时能够增加PFS（或疾病恶化时间，TPP）（与第二种药物单用相比），但没能增加OS，却增添了额外的毒性。获批的联合用药使中值PFS或TTP增加了4.5个月（范围：1.9-5.2个月）。考虑到最近乳腺癌领域的几个例子，这些单用基本无疗效药物的使用似乎矛盾。
贝伐单抗与化疗药物联合使用后虽然有PFS受益，但不能增加OS，反而加重了毒性，FDA鉴于这种证据取消了贝伐单抗用于mBC的批准。然而，有类似情况的三个药物仍在市场上销售。E1193研究表明，多西他赛与紫杉醇的联合用药与组分中任何一种药物的单用相比，增加了ORR，延缓了疾病进展时间（TTF），但不能增加mBC患者的OS。
这一发现明确了乳腺肿瘤序贯单剂治疗的范式，研究人员早在2003年就指出，“缓解率与TTF可能是OS较差的代理指标，它们可能与疾病的潜在生物学更密切相关”。帕布昔利布、依维莫司及拉帕替尼的批准挑战了这一原则。
第三，几个获批的药物与MM相关（表1）。帕比司他尽管毒性较大，受益不多，并且FDA肿瘤药物咨询委员会以5比2的投票结果反对其获批，但该药物最终还是获得了批准。此外，去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他的开发被普遍认为是一次失败。因此，这类药物对复发和/或难治性多发性骨髓瘤真正临床受益的预计可能性是比较低的。阿霉素脂质体被批准与硼替佐米联合用药，该药物几乎不用于复发和/或难治性多发性骨髓瘤治疗。该联合用药与硼替佐米单药对比的关键试验最新结果未能显示有总生存期受益。最后，获批的抗SLAMF7抗体elotuzumab未能显示可以增加OS。不管怎样，证明对OS有受益将是一个挑战，因为关键研究是在全球范围内开展的，几种有效的多发性骨髓瘤抢救药物在参与试验国家的可及性是不一样的。事实上，一个重要的问题是：如果一种新的药物给患者带来的生存期与现有治疗药物相当时，其开发的价值是什么？
第四，多数获批的药物对ORR、PFS和OS的影响不一致，只有5个（28%）获批的联合用药对所有三个指标显示有明显的改善。疗效不一致的相关研究的潜在偏差应该予以详细核实。需要注意的一个问题是，18项关键研究中有10项是非盲的，这可能导致与记录疾病缓解或恶化，或因毒性而删减的偏差。
最后，几个药物有边际临床受益。18个获批的联合用药中只有9个（50%）与OS改善相关，并且OS平均增加1.6个月（1.4-3.7个月），而且PFS（或TTP）仅平均延长2.3个月（0.2-5.2）。特别注意的是，至少有一项关键试验，其PFS中位数增加0.2个月而可能具有统计学意义。这种让人无法忍受的试验需要大量的患者暴露到潜在有毒的药物中，以证明药物微乎其微的受益。
临床试验花费巨大，耗费人力物力，而患者仍是稀缺的资源。我们的分析表明，这种药物与其它药物联合用药时通常只提供边际受益，对疗效指标的影响不一致，而且还往往增添毒性，它们的使用通常基于不充分的试验终点。因此，我们认为，单药缺乏抗癌疗效是早期临床开发中放弃该药物的合理依据。当然，对于任何启发式的论证，我们的观点不是绝对的，若临床前研究显示有非凡的协同作用，是可以值得进一步探索的。癌症药物开发的目标是寻求真正能够改变患者结局的药物。不能把有明确疗效的药物放在优先地位，而是为了一个有疑问的受益机会使患者暴露到潜在的风险中，这是对患者的一种伤害。
表1.单用疗效有限药物及其获批的联合用药
FDA过去十年批准的以上所有联合用药在FDA网站均能查到，这些联合药物不包含单药用于相同疾病的情况。FOLFIRI：5-氟尿嘧啶、亚叶酸及伊立替康；FOLFOX：5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂；HR：激素受体；NSCLC：非小细胞肺癌；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；TTP：疾病进展时间。
参考文献
1. Zonder, J. A. et al. A phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood 120, 552–559 (2012).
2. Wolf, J. L. et al. Phase II trial of the pan-deacetylase inhibitor panobinostat as a single agent in advanced relapsed/refractory multiple myeloma. Leuk. Lymphoma. 53, 1820–1823 (2012).
3. Blackwell, K. L. et al. Single-agent lapatinib for HER2-overexpressing advanced or metastatic breast cancer that progressed on first- or second-line trastuzumab-containing regimens. Ann. Oncol. 20, 1026–1031 (2009).
4.Ocaña, A., Amir, E., Vera, F., Eisenhauer, E. A. & Tannock, I. F. Addition of bevacizumab to chemotherapy for treatment of solid tumors: similar results but different conclusions. J. Clin. Oncol. 29, 254–256 (2011).
5.Sledge, G. W. et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J. Clin. Oncol. 21, 588–592 (2003).
6. Gyawali, B. & Prasad, V. Same data; different interpretations. J. Clin. Oncol. 34, 3729–3732 (2016).
7.Inman, S. ODAC votes against panobinostat in multiple myeloma. OncLive http://www.onclive.com/web-exclusives/odac-votes-againstpanobinostat-in-multiple-myeloma (2014).
8. Dimopoulos, M. et al. Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma (VANTAGE 088): a multicentre, randomised, double-blind study. Lancet Oncol. 14, 1129–1140 (2013).
9. Orlowski, R. Z. et al. Final overall survival results of a randomized trial comparing bortezomib plus pegylated liposomal doxorubicin with bortezomib alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Cancer 122, 2050–2056 (2016).
