MAH制度试点已四个年头，药品文号转移与委托生产越来越频繁，如何做好药品工艺系统与工艺技术管理，特别是工艺变更管理、工艺验证与过程控制、工艺技术转移等自然成为业界关心的热点。
这几天，全国“两会”临近，记者在梳理各地人大代表及政协委员们有关医药类议案、提案时发现，上述热点话题被反复提及。事实上，在国家药监局已公布的相关药品检查中也发现，少部分药品非质量标准项目有出现波动，或在现场检查中发现生产工艺不一致等缺陷，这说明部分企业对原辅料的质量把控、药品生产工艺过程控制仍有待加强。“4+7”带量采购、一致性评价、MAH试点等政策全速推进，专家呼吁，产业界应对产品及工艺有更深刻的理解，在设计和过程控制方面有更新的策略。
过程管控一环扣一环
事实上，MAH制度试点已在改变药品生产格局。
截至2018年11月，上海参与MAH企业达39家，提交申请共102件，涉及品种59个，32个为“全球新”创新药，71%的申请持有人为研发单位。其中如上药的卡马西平、复星的美洛昔康片等均进行了集团内部产品转移；而广东30多家企业的574个品规获批成为持有人。不同的是，广东整体搬迁带来的持有人变化占比大，共380个品规，集团内调整179个品规。如蛇胆川贝散等39个品种准备在公司另一生产地址生成，华佗再造丸等4个品种提交委托生产的申请，虚汗停颗粒等2个品种拟试点多点委托生产。
对此，西安新通药物研究有限公司董事长张登科告诉记者：“日后类似的委托生产会越来越多。但需要保持警惕的是，目前还有些企业对工艺研究和认识不够充分。在制药领域，一个工艺的不经意变更，可能导致结果失之千里。这是保障药品质量的关键，又是极易出岔子的环节。”
记者在调研中获悉，工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响产品的产率和纯度，其原因是小试的混合效果和生产不一致。如在小试已评估过转速的影响，就能快速找到原因并确定合适的转速。也有企业反映：“有些产品蒸馏时间的延长会导致产物分解，企业可不断优化工艺流程。当然，这就得同时考虑注册申报的问题。”
产业质变带来新考题，设备、场地的变化会带来生产工艺上的差异。张登科认为：“企业要通过研究找到CQA和工艺参数的关系，进而确定关键生产工艺及参数，据此在生产全过程中做好控制措施，证明其可行性，保障生产符合预期的产品。”他建议，若是临床使用多年的成熟品种，能否由企业自评，如工艺变更不对产品质量产生实质性影响的可直接备案，毕竟企业是药品质量第一责任人，药监部门则重点进行产品上市后监督检查，违法必究、严惩。这样在保障质量的前提下，节约了审批资源，也有利于制药工业高效往前发展。以一致性评价为例，同一设备不同批次间的药品都会有差异，如不影响溶出度，企业做好过程管控，这种情况下的工艺变更备案是具备条件的。
原辅料新诉求
工艺系统管理的背后，还延伸出新考题：原辅料如何适应新发展？
随着相关政策的不断完善，加上一致性评价工作和MAH制度对高质量药用原辅料和药包材需求的不断提高，将促使更多原辅料和药包材企业积极寻找与制剂厂的合作。
目前，这股力量尚在酝酿。据CDE数据库显示，截至2019年1月初，原料药登记数量共2717条，激活并批准完成与上市制剂联合审评审批的172条，占比6.33%；辅料登记数量共1316条，激活并批准完成与上市制剂联合审评审批的数量为19条，占比1.44%；药包材登记数量共2741条，激活并批准完成与上市制剂联合审评审批的数量为3条，占比0.11%。
“辅料在从API发展到制剂的过程中发挥着重要作用，新型DDS的效能往往通过关键辅料的选用而实现，辅料的选用和质控对制剂的安全性、有效性乃至制备过程生产都有直接影响。”张哲峰博士是北京培优创新医药生物发展中心科学总监，他在剖析这个问题时指出，新型给药系统DDS的效能越来越依赖关键辅料的作用，尤其是脂质体、微球、缓控释等给药系统。
既然如此，为何原辅料激活并批准完成与上市制剂联合审评审批的数量目前占比并不高？专家解释道，等到相关原辅料包材产品的证书到期后，完成关联审评的数量将会逐步上升。
况且，“4+7”带量采购后，中标品种委托生产会更多，在张登科看来，从大生产角度讲，工艺系统的共性问题，因设备不同，固体制剂主要就是溶出度的问题，而注射剂则主要是杂质研究的问题，如果企业在工艺变更过程中做到了很好的管控，其实风险可控。“在这个过程中，如果遇到国外已上市使用，而在国内没注册的新型辅料，我建议，如不存在人种差异，国家可允许企业直接办理备案手续，加快新型辅料在我国药品行业的应用。我们深有体会，如某个产品要采用进口新型辅料，该辅料日本已使用，可简化工艺变更流程，CDE减轻压力，企业的工艺问题也会走上良性循环之路。”
■编辑 刘卉
