抗原-药品偶联物(Antibody–drug conjugates，ADC)是由“单抗、细胞毒性药品及其将二者相互连接的连接头（linker）”构成的一类新式靶向治疗药物。ADC的设计方案初心是提升放疗的实效性，并减少其毒性。因为抗原具备靶向治疗性（可鉴别肿瘤细胞表面抗原），因而可将细胞毒性分子结构可选择性地立即“运输”到肿瘤干细胞中，在充分发挥防癌功效的另外，又防止对身心健康细胞造成危害。 最近，因“AbbVie宣布舍弃开发设计ADC药品Rova-T，58亿美金资金投入浪费”、“阿斯利康69亿美金买回来的ADC药品DS-8201申请办理发售，得到FDA择优评审”等新闻报道，这种被称作“防癌地空导弹”的药品再度引起关心。图片来源：柳叶刀 那麼，ADC药品到底是怎样设计方案的？功效基本原理是啥?现阶段的临床医学运用和开发设计现况如何？有什么在研药品将来将会获准发售？8月31日，在发布于顶尖医学核心期刊《柳叶刀》上的一篇毕业论文中[1]，来源于英国NIH的3位生物学家全方位探讨了这种难题。 一、设计方案因素 如同上文上述，组成ADC的成份包含恶性肿瘤抗原非特异单抗、平稳的有机化学连接头（linker）及其合理的细胞毒性分子结构（也称荷载）。设计方案ADC时，有许多关键要素必须考虑到。图1 | ADC的构造及其抗原（和靶抗原）、连接头（linker）和细胞毒性分子结构的特点（图片来源：柳叶刀） 抗原及靶抗原 ADC抗原一部分的理想化特点包含：1）具备降到最低的免疫原性；2）靶抗原具备充足的非特异及其融合感染力，并可保持合理的内化（internalisation，ADC-靶抗原复合物必须根据蛋白激酶介导的内吞功效被内化，进而使其在细胞内释放出来合理的细胞毒性荷载）；3）具备较长的循环系统药物半衰期。 在非特异层面，一个理想化的靶抗原必须另外具有2个特点：1）在靶细胞表层表述；2）在身心健康机构低中表述。除此之外，ADC理想化的抗原的掉下来（Shedding）状况还应当尽量地少，以避免矿酸的抗原在循环系统中与抗原融合。 细胞毒性荷载 细胞毒性荷载（分子结构/药品)是ADC最后的效用成份。ADC的毒性荷载能够靶向治疗DNA，还可以靶向治疗微管蛋白质。靶向治疗DNA的毒性分子结构包含duocarmycins、calicheamicins、pyrrolobenzodiazepines（PBDs）和SN-38（irinotecan的特异性类化合物）等。在其中，calicheamicins的功效体制是诱发双键破裂，duocarmycins和PBDs的功效体制是造成DNA烷基化。 微管蛋白质抑制剂MMAE（auristatins monomethyl auristatin E）和MMAF（monomethyl auristatin F）的功效是抑止微管聚合物，造成G2/M期细胞周期阻滞。 挑选ADC合理毒性荷载的主要参数包含偶联性、溶解性和可靠性。被挑选的毒性分子结构的构造应当可以确保其可与连接头（linker）偶联，除此之外，毒性分子结构的水溶及其在血夜中的长期性可靠性十分关键，由于ADCs是在溶液中制取并根据静脉的。 连接头 连接头（linker）承担联接细胞毒性荷载与单抗，并在体循环中保持ADC的可靠性。连接头（linker）的有机化学特点及其偶联位点在ADC的可靠性、药代动力学和药效学特点及其治疗对话框层面起着尤为重要的功效。 一个理想化的连接头（linker）不仅具备充足的可靠性，以确保ADC分子结构不太早瓦解，安全性根据血液循环系统，抵达总体目标部位；还要可以在内化全过程中迅速破裂，以释放出来毒性荷载。依据荷载的释放出来体制，现阶段能用的连接头（linker）被分成可切（cleavable）和不能切（noncleavable）两大类。前面一种取决于生理学自然环境释放出来荷载，如gemtuzumaboz ogamicin中依靠低pH值的酸不平稳连接头、brentuximab vedotin中依靠蛋白质水解作用的胰蛋白酶可切连接头及其mirvetuximab soravtansine中依靠较高细胞内谷胱甘肽浓度值的二硫化物连接头。不能切的连接头是与单抗中的氨基酸残基产生不能复原的键，因而在血夜中更平稳；这种连接头（如硫醚连接头）取决于单抗的溶酶体溶解来释放出来有效载荷。 连接头的偶联特点对操纵ADC的治疗对话框尤为重要。ADC的药品/抗原比（drug to antibody ratio, DAR）或黏附到单抗上的毒性药品的总数决策着ADC的法律效力和毒性。尽管高载剂量能够提升ADC的法律效力，但也会提升脱靶效用。以便摆脱生产工艺流程中造成各种各样不一样DAR的ADC药品，一些科学研究选用了位点非特异偶联的创新思维方法，以降低可塑性，改进偶联可靠性和药代动力学特点，最后生产制造出更同样的ADC商品[2, 3]。 二、功效体制 图2 | ADC的功效体制（图片来源：柳叶刀） 简易而言，ADC的功效体制分5步：1）ADC与靶细胞上的抗原融合；2）ADC-抗原复合物根据内吞功效内化；3)ADC在溶酶体中溶解；4）细胞毒性荷载（药品）释放出来并更好地发挥；5）靶细胞凋亡。 因为ADC的内服生物利用度较低，因而，这类抗生素根据静脉给药。在血夜中循环系统的ADC最先寻找并融合他们的靶细胞，与靶细胞上的抗原融合后，ADC-抗原复合物会根据网格蛋白（clathrin）介导的内吞功效内化，产生一个包括ADC-抗原复合物的初中级内体(early endosome)（图2A）。在与溶酶体结合以前，初中级内体最后会发展趋势为次级线圈内体。针对具备可切连接头的ADC而言，裂化体制（如水解反应、胰蛋白酶裂化、二硫键复原裂化）具有将会在初中级内体中产生，也将会在次级线圈内体中产生，但不容易到溶酶体装运环节。殊不知，针对具备不能切连接头的ADC而言，释放出来毒性荷载（药品）是在溶酶体中根据彻底的蛋白质溶解保持的：溶酶体中的质子泵会造就一种酸碱性自然环境，推动由胰蛋白酶（如cathepsin-B、plasmin）介导的蛋白质水解反应裂化（proteolytic cleavage）。 三、5款已发售商品 到现在为止，现有5款ADC获FDA和EMA批准，包含：①brentuximab vedotin, ②ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), ③inotuzumab ozogamicin, ④gemtuzumab ozogamicin和⑤polatuzumab vedotin-piiq。表1简述了这种药品的设计方案、获准适用范围、使用量和药品不良反应等內容。 表1 经FDA批准发售的ADC统计数据来源于：柳叶刀 Brentuximab vedotin Brentuximab vedotin 也称SGN-35，是由“CD30抗原”根据胰蛋白酶裂化连接头（一种肽连接头）偶联“抗有丝分裂小分子水MMAE”而成的ADC。每一抗原均值偶联4个MMAE，后面一种可干挠微管蛋白质聚合物并损坏有丝分裂作用，接着诱发细胞周期阻滞和细胞凋亡。 Brentuximab vedotin于2011年获FDA加快批准（EMA 2012年批准），用以治疗发作或不易治CD30阳型霍奇金淋巴瘤病人（这种病人在接纳Brentuximab vedotin医治前要不接纳了脂肪移植干细胞移植治疗，要不在脂肪移植干细胞疗法或多药放疗不可以做为治疗挑选时接纳了最少二种其余治疗法治疗）或发作或不易治针对性间转性大细胞淋巴瘤。 2017年，FDA又批准brentuximab vedotin用以治疗此前接纳过系统软件治疗的继发性肌肤间转性大细胞淋巴瘤或CD30阳型蕈样真菌病成年人病人。 2018年3月，brentuximab vedotin又从FDA获得了一个新的适用范围——协同放疗治疗此前没经治疗的III或IV期经典型性霍奇金淋巴瘤病人。同一年11月，该药又获FDA批准用以协同放疗治疗此前没经治疗的针对性间转性大细胞淋巴瘤或其余表述CD30的外周T细胞淋巴瘤。 截止该专题报告创作者统计分析时，ClinicalTrials.gov上带60个活跃性的临床研究（I期到III期）在调查统计根据brentuximab vedotin的协同治疗法，用以治疗血液学恶性肿瘤。举例来说，编号为NCT03712202、NCT03057795、NCT02758717、NCT01896999、NCT03138499、NCT02927769、NCT03233347及其NCT01896999的实验已经初期或发作或不易治霍奇金淋巴瘤中评定brentuximab vedotin+免疫力控制点抑制剂（nivolumab、ipilimumab）的协同治疗法，且分步得出结论，PD-1阻隔协同ADC将会会提高该病人人群的治疗反映。 Ado-trastuzumab emtansine, or T-DM1 T-DM1由“曲妥珠单抗（trastuzumab，一种融合HER2的人源化单抗）”与“微管抑制剂DM1”根据硫醚连接头偶联而成。每一曲妥珠单抗可联接约3-4个DM1分子结构（共价偶联到曲妥珠单抗上的赖氨酸残基上）。 2013年，FDA和EMA批准了T-DM1做为单药治疗HER2阳型转移癌宫颈癌病人，这种病人此前曾接纳曲妥珠单抗和一种紫杉醇独立或协同治疗。现阶段，仍有很多临床研究在评定T-DM1用以治疗各种各样环节宫颈癌、肝癌、结直肠癌和其余实体瘤的潜力。 Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin是一种由“CD22单抗（资产重组人源IgG4）” 与“卡奇霉素（calicheamicin）的半生成类化合物”根据一种酸不平稳连接头偶联而成的ADC。CD22是一种B细胞非特异跨膜唾沫糖蛋白，承担B细胞的活性和调整。每一inotuzumab ozogamicin 偶联约6个calicheamicin类化合物分子结构。 2017年，inotuzumab ozogamicin被FDA和EMA批准用以治疗成年人发作或不易治B细胞前体亚急性淋巴细胞败血症。截止统计分析时，ClinicalTrials.gov仍备案了20多种调查统计inotuzumab ozogamicin其余治疗潜力的临床研究。 Gemtuzumab ozogamicin Gemtuzumab ozogamicin由“CD33单抗（资产重组个性化IgG4-κ）”与“N-acetyl-γ-calicheamicin”根据一种酸不平稳连接头偶联而成。Gemtuzumab ozogamicin最开始在2000年被FDA批准用以治疗反复性CD33阳型亚急性髓系败血症。殊不知，在发售后的临床研究说明该药不可以提升存活期，并与比较严重的安全系数难题和太早致死有关后，gemtuzumab ozogamicin又于2010年撤出了销售市场。撤市后，由单独学术研究进行的事后临床实验再次评定了该药的取代使用量及其给药对策。因为实验得出结论，与此前停止使用的药品使用量对策对比，小剂量的等级分类给药对策不但与更低的毒性及其致死率有关，且不危害完全缓解统计数据，2017年，gemtuzumab ozogamicin得到了FDA的再次批准（EMA 2018年批准）。新批准的减少使用量见表1。从总体上，FDA再次批准gemtuzumab ozogamicin做为单药及其与daunorubicin和cytarabine协同，用以治疗新诊断的CD33阳型亚急性髓系败血症成年人病人，及其发作或不易治CD33阳型亚急性髓系败血症病人。 Polatuzumab vedotin-piiq Polatuzumab vedotin-piiq由“人源化CD79b单抗”根据一种胰蛋白酶可切连接头与“抗有丝分裂的MMAE”偶联而成。2019年6月，FDA加快批准Polatuzumab vedotin-piiq协同抗肿瘤药物bendamustine及其利妥昔单抗，用以治疗此前已接纳过二种治疗法治疗的发作或不易治局灶性大B细胞淋巴瘤（最常用的非霍奇金淋巴瘤）病人。在这以前，这个ADC曾获FDA开创性治疗法确认，及其被EMA授于PRIME确认。现阶段已经开展的一些临床实验在进一步调查统计polatuzumab vedotinpiiq治疗非霍奇金淋巴瘤的发展潜力（NCT03671018、NCT03677141）及其一线治疗局灶性大B细胞淋巴瘤的发展潜力（NCT02611323、NCT02600897、NCT0
