【前言】
食药监总局于今年4.8公开征求生物豁免指导原则意见，基于BCS分类的生物豁免在美欧等国家已经推行多年，世卫组织也开展了专题讨论，对部分品种的生物豁免进行审评。因此，参考国外指导原则和已经成熟的品种研究过程及信息，对我们在具体执行该指导原则也具有借鉴意义。以下，我们将按照我国指导原则的顺序，比对国外指导原则的异同，进一步探讨究竟什么品种可以获得生物豁免资格。
本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中普通口服常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS)起草。
各指导原则对生物豁免的范围要求：
FDA：固体口服速释制剂的体内BA或BE试验，包括：①IND阶段的剂型变更；②ANDA申请生物豁免。
HC：固体口服速释制剂且进入循环系统药物的相对生物利用度试验，例如：①subsequent-entryproducts与Canadian Reference Product对比研究；②剂型变更；③significantpost-approval changes and product line extensions（例如仿制药依照原研药申请增加规格）；④DIN申请。
EMA：口服速释制剂，包括片剂，胶囊剂和口服混悬剂型。
WHO：口服固体制剂
▲我国规定的生物豁免适用范围为仿制药一致性评价中的普通口服常释制剂，那么普通仿制药申请是否也适用？
一、药物BCS分类
BCS是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。当涉及到常释制剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API)的体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：溶解性(solubility)、胃肠道的渗透性(intestinal permeability)和溶出度(dissolution)。
▲BCS分类是1995年由Amidon等提出，是各国、地区和组织用于进行生物豁免的基础。
（一）溶解性
溶解性分类是根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量进行界定。当制剂最大规格对应的API在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中自由溶解，则可认为该API是高溶解性的药物。250ml体积估算值是参照《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，志愿者空腹时服药所规定用一杯水的体积。
各指导原则对高溶解的定义：
FDA：药物最大规格的原料药在pH 1-6.8的范围内，可溶于250ml以下水性介质。
HC的范围：药物最高规格对应的原料药在37±1℃，pH1.2-6.8范围内，可完全溶解于250ml以下水性介质中，也就是在pH范围内，DSV≤250mL。【DSV计算方法：如果一种药物在pH 4.5（37°C）下，溶解度为31mg/mL ，而该药物的最大规格为500mg，则其DSV=500（mg）/31（mg/mL）=16 mL at pH 4.5（37°C）】
EMA的范围：速释制剂中的最高规格原料药在37±1℃，pH1-6.8的范围内，可完全溶解于250ml三种药典缓冲溶液中。（pH=1.0，4.6，6.8）
WHO的范围：WHO认定的最高服药剂量或者已上市的最高规格对应的API，在37℃，pH1.2-6.8的范围内，可溶于250ml水性介质中。
▲不同pH的测定范围会导致同一药物的BCS分类产生变化，而且各个指导原则也是在近年才将pH统一，所以在选择文献时需要格外谨慎。
（二）渗透性
渗透性分类与API在人体内的吸收程度相关(指单一剂量吸收的部分，而不是全身的生物利用度)，与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统(如使用原位动物，体外上皮细胞培养等方法)对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)，则可说明该药物具有高渗透性。
各指导原则对高渗透的定义：
FDA：人体吸收程度可为渗透性提供间接证据，测定方案为物质平衡法或相对静脉注射的参照剂量，体内吸收程度≥85%。
HC：以吸收程度代替渗透性进行表述，以最高剂量口服用药后，≥85%的药物被吸收，如果建立了线性治疗剂量范围，则可用低剂量信息外推至最高治疗剂量。
EMA的范围：完全吸收即为高渗透性，吸收程度≥85%即为完全吸收。
WHO的范围：用物质平衡方法或相对于静脉注射的参照剂量的方法测定，人体内吸收程度≥85%。
▲FDA指导原则中明确人体内吸收程度仅能间接提供渗透性数据，而直接证据是人体肠膜的传质速率。另外，如何测定渗透性数据，采用哪种模型还需要根据药物特性来选择。
（三）溶出度
口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则〈0931〉方法1（转篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少)，在溶出介质：（1）0.1mol/LHCL或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
各指导原则对非常快速和快速溶出的定义：
FDA：快速溶出：30分钟达到85%以上；非常快速溶出：15分钟达到85%以上。
HC：快速溶出：30分钟内＞85%，且f2≥50；非常快速溶出：15分钟内＞85%，不必提供f2。
EMA：快速溶出：30分钟内溶出≥85%，需要提供f2；非常快速溶出：15分钟内溶出＞85%以上。
WHO：快速溶出：30分钟内溶出≥85%，需要提供f2；非常快速溶出：15分钟内溶出≥85%以上。
▲并不是所有药物的f2值都需要提供。
根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：
第一类：高溶解性、高渗透性(High Solubility- High Permeability)
第二类：低溶解性、高渗透性(Low Solubility-High Permeability)
第三类：高溶解性、低渗透性(High Solubility-Low Permeability)
第四类：低溶解性、低渗透性(Low Solubility-Low Permeability)
▲除了BCS分类以外，还有诸如BDDCS分类等方案，虽说大同小异，但是涉及到具体品种，还是有分类上的明显区别。
当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即生物等效性豁免。
▲WHO针对BCS分类II中的弱酸性药物也推荐进行生物豁免。另外，其他指导原则还强调了需要对生物不等效风险进行评估，这是生物豁免的核心！
二、基于BCS的生物等效豁免
（一）对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：
1.药物具有高溶解性；
2.药物具有高渗透性；
3.快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料。
（二）对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：
1.药物具有高溶解性；
2.制剂具有非常快速的溶出；
3.放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同。
（三）对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。
各指导原则对生物豁免的接受范围：
FDA：（豁免BA或BE）对于口服固体速释制剂，BCS1的药物，需要具有，高溶解性，高渗透性，快速溶出的特性，且不包含任何影响速率或程度的辅料。BCS3的药物，需要具有，高溶解性，非常快速溶出的特性，受试制剂的组成应与参比制剂一致，用量应非常相似。
HC：
原料药：
（1）与参比制剂原料药相同；
（2）不是窄治疗窗药物；
（3）BCS分类I或III的药物，
a、在pH1.2-6.8间，最高治疗剂量可溶于250ml水性介质中
b、对于BCS分类I的要求：基于人体绝对生物利用度或物质平衡数据，最高治疗剂量的口服吸收率达到85%以上，体外模型数据可以用来支持评估吸收程度。
c、对于BCS分类III的要求：基于人体绝对生物利用度或物质平衡数据，最高治疗剂量的口服吸收率低于85%，体外模型数据可以用来支持评估吸收程度。
药物：
（1）包含与参比制剂一致的BCS分类I或III的原料药；
（2）口服固体快速释放药物，在口腔或舌下无吸收，药物进入循环系统；
（3）剂型与参比制剂剂型一致；
（4）固定剂量复方制剂中每个药物符合豁免标准，则该复方制剂可以生物豁免。如果复方制剂中的其中一个药物能达到豁免标准，且要药物间没有相互作用，则该药物可以生物豁免。
（5）用于生物豁免批次应与体内试验批次要求一致。对于高风险药物，应至少有一批商业规模批次达到生物豁免要求。高风险药物包括高活性药物（原料药占制剂总质量≤2% w/w），在生产中，难以产业化或应用复杂或新技术的药物。
（6）辅料：
a、对于含有BCS分类I原料药的药物而言，影响生物利用度的辅料应与参比制剂一致。
b、对于含有BCS分类III原料药的药物而言，辅料组成应与参比制剂一致，且含量非常接近。
（7）在pH1.2，4.5和6.8的水性介质中，BCS分类III的药物应达到非常快速的溶出标准，BCS分类I的药物应达到非常快速或相似快速的溶出标准。
EMA：
对于含有BCS分类I药物的速释制剂：受试制剂和参比制剂①具有非常快速（15分钟＞85%）或相似快速（30分钟达到85%）的体外溶出特性；和②影响生物利用度的辅料性质和用量是一样的，一般来说，最好是相同辅料的用量近似。
对于含有BCS分类III药物的速释制剂：受试制剂和参比制剂①具有非常快速（15分钟＞85%）的体外溶出特性；和②影响吸收的辅料在类型和用量上保持一致，并且其他辅料种类一致，用量非常接近。
一般来说，与BCS分类I的药物相比，BCS分类III的药物需要更加注意不恰当的生物豁免所造成的风险（例如，定位吸收、在吸收部位与转运蛋白发生相互作用的风险、辅料成分以及治疗风险）。
WHO：生物豁免名单
原料药 |
治疗领域 |
最高口服剂量（mg） |
BCS分类 |
阿巴卡韦（硫酸） |
抗逆转录病毒 |
600 |
III |
恩曲他滨 |
抗逆转录病毒 |
200 |
I |
拉米夫定 |
抗逆转录病毒 |
300 |
III |
司他夫定 |
抗逆转录病毒 |
40 |
I |
齐多夫定 |
抗逆转录病毒 |
300 |
I |
利奈唑胺 |
抗菌 |
600 |
I |
氟康唑*（多晶型II ＆ III ） |
抗真菌 |
800 |
I |
乙胺丁醇 |
抗结核 |
400 |
III |
异烟肼 |
抗结核 |
300 |
III |
左氧氟沙星 |
抗结核 |
750 |
I |
莫西沙星（盐酸盐） |
抗结核 |
400 |
I |
氧氟沙星 |
抗结核 |
400 |
I |
吡嗪酰胺 |
抗结核 |
500 |
III |
乙胺嗪 |
抗寄生虫 |
500 |
III** |
*氟康唑多晶型I不符合BCS关于高溶解性的要求
**乙胺嗪的BCS分类没有充分的证据，因此将乙胺嗪临时定义为BCS分类III，如果申请中有充分的溶解性/渗透性数据，就可最终确定其BCS分类。
▲①从FDA的指导原则来看，辅料用量非常接近的标准应为5%（参照《Draft Guidance on Ofloxacin》）；②生物豁免研究批次规模的要求可以参考其他指导原则；③对于不恰当生物豁免所带来的治疗风险应在申请前进行评估；④不同晶型对溶解性有差异，需要注意原料药晶型。
（未完待续）
