国家“千人计划”专家、南京百家汇科技创业社区有限公司首席运营官郑维义。
手术、化学疗法和放射疗法治疗一直是国际上治疗癌症的常用手法，但是成功率较低，而且会严重破坏病人的免疫系统，无论是医疗界还是癌症患者一直寻找、期待一种新的治疗方式。去年，美国一位尿道癌晚期患者在传统治疗失败后转而尝试一种非传统疗法——根据基因测序结果转变用药方式。医生把这位患者的肿瘤样本发给威尔康奈尔医学院精准药物(Precision Medicine)研究所。通过基因测序肿瘤，显示她拥有比正常人更多的HER2基因副本。医生们根据结果决定在病人的治疗方案中加入赫赛汀(Herceptin，注射用曲妥珠单抗)，这种药物虽然通常用于治疗转移性乳腺癌，但它在研发过程中指向HER2变异。改变治疗方式之后，这位患者的病情显著改善。
同样的用药，为何是不同的结局？奥秘在于基因测序。近年来基因测序的成熟确实极大提高了发现导致肿瘤恶化的基因变异的可能性，使得药物在研发和使用过程中更具有针对性。“精准一直是药物研发的方向，目前提出精准药物的概念是建立在基因测序能够多维度满足精准医疗要求的基础上，现在精准药物的意义更为丰满。但是要实现药物研发的精准化，我们仍然有很长的路要走。”国家“千人计划”专家郑维义在接受采访时如是说。
精准医疗推动研药、用药精准化
传统药物在研发和治疗过程中偏向“粗放式”的发展，反之，精准化药物是指针对个体疾病的阶段、基因突变亚型有针对性的给予药物治疗，在治疗的过程之中参照身体指标的变化不断调整给药的剂量、进程。目前伴随着肿瘤免疫疗法等新型诊疗方式，精准药物的研发“加码”发展。但是在郑维义看来，药物研发是一个漫长且向前发展的过程，现在的任何成果都是对未来的一种奠基。他认为，现在市面上通行的药物开发模式都是先找到靶点再进行药物的研发，精准医疗不可能在一夜之间颠覆医药行业的研发模式。衡量精准化药物的意义，不能单纯从节省资源层面简单下定论。
精准医疗有着更深远的影响。精准医疗计划在时间上是承接人类基因组计划，而在本质上是对现行的以药物治疗为主体的医疗进行改革，因而将影响和改变未来的医疗、药物研发和使用。“精准医疗能够实现药物精准研发、使用，这对未来医疗领域而言是一个很大的变革。”郑维义说道。在研发层面，精准医疗的应用能够将临床试验失败的药物起死回生，他举例说道，传统临床试验过程中，对于试验对象的挑选其实不能满足药效试验的要求，导致不少药物在3期临床试验阶段夭折。但是通过基因测序等手段，可以筛选出适合药物的疾病亚型，能够精确筛选合适病人进行临床试验，同样可以寻找潜在的“能被拯救的天使”（3期临床试验失败的药物）。
在药物使用方面，精准医疗带来的改变就更为明显。通过对疾病的亚型和基因组学的测试精准用药，根据用药情况进行参数测定，对用药剂量、周期等各方面进行部署调整、指导，能够有效降低使用药物的失败率。以癌症肿瘤治疗为例，目前医药研发最致命的痛处是针对肿瘤治疗没有明显的提高生存率。郑维义认为，新型治疗方式特别是肿瘤免疫疗法的出现，让肿瘤治疗出现了曙光。肿瘤治疗过程中最大的难点在于如何攻破病体产生耐药性的问题。“无论是现在市面上流通的何种药物，在治疗肿瘤时，病人随着时间的推移会出现抗药性，影响治疗效果。”但是在精准医疗的指导下，药物在使用上可以很大程度上知道新的突变位点，然后有针对性的使用对应的药物，达到精准治疗的效果。“例如现在最热门的肿瘤免疫疗法PD-1这样的抗体，能与手术、化疗、靶向药物等多种治疗手段进行连用，相比靶向药物，激发了自体的免疫系统，治疗效果更好，同时也防止了耐药性的出现。”郑维义大胆预测，随着肿瘤免疫治疗和细胞治疗的不断突破，肿瘤治疗将会在未来5—10年出现巨大的突破，癌症也许不再是谈虎色变的病种，某些癌症病人治疗后实现5年以上的存活时间将不会再是梦想。
精准医疗或是中国原创药的良方
“国家投入大幅度增长、新药苗头不断涌现，可研究成果寥寥无几，有国际影响的创新药品一个都没有。”中国工程院医药卫生学部院士秦伯益日前在中国生物医药发展峰会上一针见血地指出，自新中国成立后，我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个，一个是上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠、二是60年代开发的青蒿素，中国的原创新药面临着绝收和青黄不接的尴尬现状。
郑维义认为，我国原创新药研发面临最大的问题是投入产出比不协调，药厂以利润为导向，研究新药入不敷出的现状让许多药厂望而却步。“现在不少的舆论认为新药审批流程长是阻碍新药上市的重要困难，这个原因其实是制度设置不合理。其实近年来国家已经着手改变这样的制度现状，比如今年发布的国务院44号文已经明确鼓励新药上市。审批问题的解决指日可待。”
相比较药物审批，药物定价死板、市场准入门槛设置反而是摆在新药研发面前两座大山。“在我们国家，药物审批下来之后，首先要进医保目录，然后还需要一个个省的进医保报销系统，过程冗长。”药厂都是以销售为导向的，目前新药进入销售渠道必须要经过医疗系统，然而在目前药价定价普遍过低的情况，这样长时间的行政手续无疑是损失了药厂的经济利益，如果这个问题不解决那么就没有办法激发国内药厂做原创药物的积极性。
以罕见病为例，罕见病因其病例稀少且大多是遗传疾病，是原创药研发的一个重要领域。目前罕见病种共有接近7000种，其中80%的疾病是由于基因缺陷造成的，这代表着精准医疗将在罕见病领域存在广阔的市场空间。但是罕见病千万种，已经上市的药品却只有400多种，现在对广大罕见病的研究不够深入，造成无药可医的现状。究其原因，缺乏定位和政策支撑是重点。孤儿药因为其本身的特殊性，如果没有国家政策的鼓励和市场经济的滋养，本身就不是一个市场经济的行为，那么从事罕见病研究和孤儿药研发的主体就会很少，影响到药品本身的发展。首先中国缺乏罕见病的定义，美国将罕见病定义为发病人群在20万以内的疾病，只要满足定义要求就可以打上孤儿药的标签并且享受7年独占，税收，审评特殊通道等方面的支持；而在中国，罕见病缺乏定义，孤儿药研发没有相关政策支持，国外已批准的孤儿药也不能及时的引入中国。
在精准医疗的大前提下，罕见病的研究能够得到长足的发展，对于以孤儿药为代表的创新药物研发也是一阵春风拂面。“精准医疗对于罕见病的诊断以及孤儿药开发来讲是十分有用的。原本由于经济效益的考虑而退出孤儿药的研发，在基因治疗、基因检测为代表的先进技术的促进下能够实现效率的提升。”确实如此，今年在CGOG年会中国家新药临床实验中心主任所长徐瑞华指出，精准医学正在改变新型药物的临床研究模式，通过靶点筛选、Umbrella和Basket方法的应用，开展不同或同一靶点药物联合用药的临床研究；与此同时，政策法规上也要跟随精准医学的模式进行适度改变，加快创新药物的上市。“中国原创药品缺位可以乘着精准医疗的机遇有全新的前景，但是还需要国家政策层面增加药品研发投入、完善配套扶持政策以及市场准入优先等具体措施。”郑维义说道。
走向临床不止“最后一公里”
精准医疗带来了全新的诊疗模式，对药物研发也提出了新的挑战。有专家认为，随着二代测序等新技术手段逐渐成熟，使得一次高通量检测许多基因突变成为可能，但在临床中仍面临挑战。
在药物研发初期，疾病数据的收集是研发源头。我国幅员辽阔、人口分布不均，建立医疗大数据库尤为重要。但是中国目前大量碎片化信息和数据盲点让数据库建设举步维艰。但是相比数据收集过程，郑维义认为我国基因检测市场秩序的混乱才是痛点所在：“中国的检测市场有点偏，检测染上了商业化的色彩，一切以利益和盈利为目的。基因检测的目的应当是找到引发疾病的基因突变亚型，这就决定了检测的前提是‘有病’。”但是目前很多基因检测机构力图将基因检测列为常规检测的行列，“一些不良机构与民众签订协议保证检测结果正确，其实后来根本没有检测。”另外郑维义认为，不是每一个病人都需要做基因检测，许多疾病发病原因通过常规检测即可确定，在这样的情况盲目基因检测无疑是加重医疗成本。针对此，他建议国家层面一定要严格控制基因检测，举措包括资格许可证的颁布、基因测序市场主体的控制和对检测主体的行为抽查。
另外新型药物层出不穷，各界皆报以很大程度的期待。但是新型药物研发难度大、毒性控制风险也难以把控，想要应用在临床治疗上，还有很长的路要走。“例如基因治疗药物的研发，由于病毒载药，怎样控制载体毒性是一个必需要解决的问题。目前存在一些观点认为基因药物能够怎样改变未来的药品研发方向，其实有些夸大。在未来很长的时间内，基因治疗药物会是药物研发的方向之一，但不会取代现在药物研发的主体。”
近日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一种3D打印药物，这标志着个性化药物又向前迈了一步。看似药物研发正在朝着精准化方向高歌猛进，但是在安全性和监管方面我们是否也做到了与之匹配的程度呢？答案是否定的，“传统药物的生产是需要全程控制和监管的，但是3D打印机目前无法满足全程管控的要求，用于制备药物存在很多不确定性因素。现在就谈到3D打印改变制药方式更多程度是为了博眼球，两者之间目前看来发展路径不是很清晰。
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