病理性焦虑/慢性应激可升高神经精神疾病的发病风险，包括抑郁及痴呆。
慢性应激可引起杏仁核过度活跃、PFC及海马结构受损，从而损害情绪调节功能。
药理学/非药理学干预可逆转PFC及海马神经元的损伤。
研究已证实，病理性焦虑及长期应激可导致海马及前额叶皮层的结构退化及功能受损，从而升高其他精神障碍的发生风险（如抑郁及痴呆）。
焦虑是一种不安、紧张、对不确定事件担忧的感觉，主观体验常伴随生理征兆如出汗、颤抖、头晕及心跳加速。偶尔及短暂的焦虑是生活中必需的部分，但频繁或持续存在时可发展为病理性疾病，干扰工作、学习、人际活动。
焦虑、恐惧、应激三者存在一定相似性，相互关联存在，且具有共同的神经内分泌结构基础。
▲ 焦虑更强调对尚未发生、甚至不一定发生的事件的感觉，往往是消极的；
▲ 恐惧一般是对已确认存在的威胁的反应，对于生存至关重要。但恐惧也可表现为病理性，如恐怖症。
▲ 而应激的概念为对某一具体刺激或需求的适应性反应，相比情绪变化更强调生理状态变化。虽然应激本身为适应性反应，但慢性应激属于病理状态——可对免疫、代谢及心血管系统造成巨大损伤。
慢性应激（Chronic stress）可增加严重精神障碍如抑郁症的发生风险，近期又被发现与痴呆的发生存在关联。动物及人类试验中均观察到，应激可引起杏仁核过度活跃、PFC及海马结构受损，从而导致情绪调节及认知功能受损。可见，病理性焦虑/应激可对大脑造成损伤，但这一损伤是可逆的，可通过药物及非药物治疗逆转。
1.恐惧及焦虑的神经学基础
察觉到环境中的威胁信号，产生自主神经兴奋，并产生恐惧及焦虑等情绪——这一过程是通过腹侧神经系统介导的。该系统包括杏仁核、岛叶、腹侧纹状体、下丘脑、导水管周围灰质、腹侧前扣带皮层（ACC）及前额叶皮层（PFC），特别是腹内侧PFC（mPFC）及眶额皮层。杏仁核是此环路中的核心，对恐惧的形成及表达起至关重要的作用，同时也是情绪学习的重要结构。恐惧及焦虑的神经过程简要来说，就是杏仁核检测到威胁并产生恐惧焦虑情绪，而内侧前额叶皮层及海马抑制杏仁核活动，在杏仁核与mPFC及海马的动态平衡下，即实现了情绪的调节。
2.焦虑障碍的功能性神经解剖学
焦虑障碍的特点是无法调节面对威胁时的情绪。可能的原因为杏仁核及其他边缘/皮层下区域的阈值下降、过度激活、传导功能异常。即焦虑障碍患者在面对威胁时，杏仁核过度活跃，而PFC及海马活动减退。
焦虑症患者对环境中负面信息及威胁更加敏感，这种对于威胁的过度敏感，就是杏仁核作过度激活的结果，可见于惊恐障碍、社交焦虑障碍（SAD）、单纯恐怖症、广泛性焦虑障碍（GAD）、创伤后应激障碍（PTSD）中。也有证据表明上述患者中存在情绪学习能力受损、mPFC活动减退、杏仁核与mPFC的关联减弱，表明PFC对杏仁核及中枢神经其他脑区的调节作用减弱。GAD、惊恐障碍、PTSD及社交恐惧障碍患者由于区分威胁与安全的能力受损，可对中性或良性刺激进行恐惧的泛化。
PTSD患者的海马体积缩小、功能减退，使患者难以区分威胁，所以出现不断重复体验到之前已消退的恐惧，这种“恐惧重现”是焦虑障碍的发病机制之一。
3.应激反应的神经学基础
急性应激状态下，儿茶酚胺经由交感-肾上腺髓质系统释放至外周，同时应激激素皮质醇通过中枢下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放增加。下丘脑刺激肾上腺髓质释放肾上腺素及去甲肾上腺素，导致自主神经变化，如心率增加、血压升高、呼吸加快、皮肤电导增强，共同构成了“战斗/逃跑反应”。糖皮质激素进而在应激反应的反馈抑制中起到重要作用，负责在应激源撤退后解除应激反应。上述过程在各器官的共同作用下，实现各生理因素的动态平衡，使个体能够在环境改变中良好适应，被称为应变稳态（allostasis）。
急性应激状态时，杏仁核作用可引起PFC中多巴胺、去甲肾上腺素水平增高，进而激活蓝斑去甲肾上腺素能神经元。动物实验中，使用多巴胺或肾上腺素激动剂引起PFC功能激活，使PFC中儿茶酚胺释放增加，可造成以工作记忆为主的功能受损。由于糖皮质激素抑制了神经胶质转运蛋白，及对含有糖皮质激素受体的下丘脑及附近脑区（包括PFC、杏仁核及海马）的作用，造成儿茶酚胺水平进一步升高。之后糖皮质激素敏感的海马神经元对HPA轴进行负反馈调节，达到应激反应的终止。因此，海马及mPFC与杏仁核共同对情绪进行调节，并在糖皮质激素介导的反馈机制下实现对应激反应的调节。
4.病理性焦虑及慢性应激对大脑的影响
频繁、慢性的应激暴露可导致神经内分泌系统受损，并随时间推移累及其他相关生理系统，如免疫、代谢及心血管系统功能，升高疾病的发生风险，包括心血管疾病、糖尿病、代谢综合征及神经精神障碍。
最近报道称中年经历过明显心理压力的妇女，20年后罹患阿尔茨海默病的风险升高；焦虑症状可使老年人罹患阿尔茨海默病的风险升高至2.5倍。在动物模型中发现，应激水平的糖皮质激素能够引起淀粉样蛋白生成及tau蛋白积累。
尽管之前的研究并未发现焦虑与阿尔茨海默病的关联，但近期神经影像学数据显示，遗忘型轻度认知损伤（aMCI，一种阿尔茨海默病前驱症状）老年人焦虑严重时，发展为阿尔茨海默病的风险升高，焦虑的风险比为1.33，轻度、中度、重度焦虑可分别引起阿尔茨海默病风险升高33%、78%、135%。同时，aMCI老年人焦虑严重度与内嗅皮质和内侧颞叶的萎缩程度正相关。
5.海马损伤
研究发现，无论对于人类或动物，HPA轴慢性长期兴奋及继发的糖皮质激素分泌增加可对海马结构造成损伤，可导致海马萎缩、海马神经元形成减少。啮齿类动物实验中发现，海马神经元发生减少可导致认知障碍、抑郁症状、焦虑样行为，类似结果也在人类研究中被观察到，精神障碍（包括抑郁症及PTSD）患者中发现存在海马萎缩及HPA失调。海马神经元功能异常的转基因小鼠，可表现出联想学习受损，出现恐惧与焦虑的泛化。
海马神经元可增强个体在危险情况下对未知事件的预测及判断能力，从而减轻焦虑与恐惧感，这就解释了为何在老年痴呆症个体中，会同时存在认知功能障碍及焦虑、抑郁等情绪障碍。有观点称海马神经元的再生修复可作为抗抑郁作用靶点之一。慢性氟西汀暴露可引起海马组织内髓鞘相关基因的表达增强，而该表达水平在小鼠试验中被证实与焦虑样行为呈负相关。
6.前额叶皮层损伤
啮齿类动物实验中，发现慢性应激可引起小鼠部分PFC的结构及功能退化，即部分PFC锥体细胞树突棘受损，导致工作记忆受损。其他动物实验也得到了一致结果。慢性应激下PFC树突棘减少的同时，杏仁核神经元树突棘增加，进一步加剧了杏仁核与PFC功能的失衡。
在人类研究中发现，暴露于负性事件与PFC灰质体积缩小有关。慢性应激也与PFC连接功能降低及对杏仁核的调节功能下降相关。3年随访试验中发现，已缓解的抑郁症患者相比于未缓解的患者，海马、前扣带回、背内侧及背外侧前额叶皮层的体积缩小均较少。研究及文献已表明，应激引起的PFC受损可导致精神障碍，包括抑郁症及PTSD，但是否在痴呆中也存在相同机制尚不明了，需进一步研究发现。
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