供图 / 新浪科技
编者按：美国大选终于热闹收场，在生物技术领域，投资界对特普朗的当选作出了积极的回应，纳斯达克生物技术指数次日收盘更是上涨近9%，那么究竟又有哪些看点值得我们关注？
文 / Edison
目前，四大白血病，CML因为伊马替尼变成慢性病；CLL方面BTK抑制剂、PI3K抑制剂也取得了突破；CAR-T疗法突破了ALL；AML的开发除了之前Celator（该公司在今年6月以15亿美元被Jazz制药并购）的复方CPX-351已经提交NDA，患者生存率大幅提升，如果上市后白血病领域将再下一城。但是对于AML的研究一直从未停止。
目前利用癌症患者的免疫系统对抗癌症主要涉及到过继性T细胞转移，加拿大多伦多大学的科学家在4年前发表了通过抑制信号调节蛋白α（SIRPα）信号通路从而增强巨噬细胞介导的白血病细胞的吞噬作用和清楚作用。
尽管数十年来的临床研究，急性髓性白血病（AML）预后仍然很不好，多数患者治疗后仍然复发，主要高复发的原因还是白血病干细胞（LSCs）对标准化疗的固有抵抗力。因此，目前研究主要集中于新型白血病药物能够更好的靶向AML。然而最近研究表明白血病由遗传和不同功能克隆亚型组成，由此可以推测白血病干细胞（LSCs）疗法不能彻底根除不同的LSC亚克隆。对抗白血病干细胞的抗肿瘤药物的有效性测试可以通过在异种移植试验中治疗携带人白血病移植的免疫缺陷小鼠，通过此类方法可以预测该药物在特定患者身上的疗效。在异种移植试验测试中显示AML患者的白血病干细胞（LSCs）依赖于信号调节蛋白α（SIRPα）以避免巨噬细胞的吞噬。
CD47大量存在于红细胞和血小板上，可以及时调节巨噬细胞对其进行清除，因此癌细胞已经利用这种自我识别的机制来逃避免疫监视。研究显示利用hSIRPα-Fc融合蛋白破坏SIRPα-CD47相互作用可以导致巨噬细胞优先吞噬AML细胞而不是人造血细胞。因此，白血病细胞更多依赖SIRPα忙于逃脱巨噬细胞的清除。这个概念从而引发了研究新的方法阻断SIRPα-CD47相互作用，从而优先吞噬白血病细胞。
SIRPα-CD47相互作用阻断剂可以增强宿主抗肿瘤免疫效应，有效的规避了多样性的克隆亚型导致白血病干细胞（LSCs）靶向疗法的抵抗的问题。此外还可以协同其他单抗治疗促进Fc-受体介导的靶细胞清除。然而，anti-CD47单抗和hSIRPα-Fc融合蛋白也许部分激活抗体依赖的细胞毒性。识别SIRPα作为CD47结合伴侣可以参与抑制巨噬细胞清除白血病，通过直接靶向SIRPα细胞而破坏SIRPα-CD47相互作用的策略铺平了道路，而不是通过靶向CD47肿瘤细胞。另一方面是SIRPα相对有限的组织表达，CD47表达无处不在，包括整联蛋白和血小板反应蛋白均有表达，此外SIRPα拮抗剂可以比靶向CD47有更好的耐受性。此外，anti-SIRPα抗体或其他SIRPα拮抗剂用于临床开发仍然需要大量研究工作。
最终该项目许可给了Trillium Therapeutics，加拿大多伦多大学的Jayne S. Danska教授和Jean C.Y. Wang教授均可能获得未来里程碑许可费和知识产权版权费。
这个图很好的阐述了许多肿瘤细胞利用CD47来释放“不要吃我”的信号阻止巨噬细胞的吞噬作用，从而逃避免疫系统的清除，许多恶性肿瘤和血液瘤细胞表面CD47的表达是相当的多
SIRPα融合蛋白TTI-621如何通过抑制CD47“不要吃我”的信号来诱导抗肿瘤效应
谈到Trillium Therapeutics，不得不来介绍这家加拿大biotech公司，成立于1996年的私人公司，区域位于安大略省，主要业务为肿瘤和泌尿生殖道（细胞重组生长因子TTI-1612治疗间质性膀胱炎项目应该寻找合作伙伴了）。公司目前有两个临床1期的项目和多个临床前项目。治疗晚期恶性血液瘤的SIRPαFc (TTI-621)处于1期临床，最近发布试验数据，实体瘤临床试验将在2016年Q4启动。CD200mAb（TTI-200.7）项目处于临床前主要可以用于实体瘤和恶性血液瘤。临床前项目还有两个小分子抑制剂分别为BET抑制剂TTI-281和EGFR抑制剂TTI-238，均是同类较优的化合物，有很强的血脑屏障穿透率，可以适用于治疗胶质母细胞瘤和脑转移瘤，另外个未知靶点的免疫疗法（I/O）目前也处于临床前研究。
强大的管理层和顾问
强大的产品线
在多种恶性血液瘤测试显示TT-621能够增强巨噬细胞对于这些肿瘤细胞的吞噬指数，多种肿瘤对该融合蛋白显示较好的敏感性
吞噬肿瘤细胞的选择性较好
交易信息：与Medarex、Biogen、Genentech、Prima均有过交易许可，也与其他公司成立过JV公司，总之是非常有故事的一家biotech。最近两次是2014年与Stem Cell Therapeutics合并，并成为其子公司，两者都在加拿大股票交易市场上市，后来在6月份改名为Trillium，因为Stem Cell不足以体现其业务范围，同年把研发中的孤儿药替加环素治疗肿瘤所有权益归还给Health Network大学，后来年底宣布从加拿大退市重新在纳斯达克申请上市。2016年1月份，为了扩大产品线，以3240万美元（720万首付款，2520万里程碑付款）并购了加拿大氟化学技术平台公司Fluorinov制药，获得了两个小分子抑制剂。
该项目优势：低毒性（贫血风险）、较好的PK，避免红细胞抗原沉降、对于血型测试无干扰，RBC结合指数较低
25%已上市药物均包括氟原子，氟可以封闭代谢位点，以至于获得较好的半衰期、减少毒性，改善化学性质提高结合活性、脂溶性提高口服或透皮吸收以及血脑屏障穿透率
最近美中药源报道该公司的CD47融合蛋白TTI-621被爆1期临床试验高剂量组5位癌症病人造成2例转氨酶升高和血小板下降，股票被腰斩，这也从侧面说明CD47的选择性真正用到人体上安全性问题比较值得考虑。出于好奇，发现目前股价6.95美元/股，市值仅剩5千万美元。对于炒美股的朋友们在美国总统大选结束之后适时可以抄底了。
【本文资料】Targeting SIRPα in cancer，OncoImmunology 2:2, e23081; February 2013，Trillium公司网站及其他各大公司网站。
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