当我们思考小分子药物在体内如何发挥作用的时候，我们不妨想象一幅简单的漫画：药物就像一把钥匙，蛋白则是一把锁，两者匹配了，细胞膜上的通道就打开了。
但实际上，会有很多因素影响化合物找到其靶蛋白并与之结合的过程，其中最主要的一个因素就是靶蛋白所处的位置。
以往的药物和蛋白质结合的模型并没有充分考虑到两者的结合也会受到细胞及蛋白质所处的内环境的影响。因为蛋白质不是在演示模型设想下的真空环境中存在的，它们生物活性的保持依赖于细胞液（主要成分是水）或者细胞膜（富含脂类），所以环境对于药物和靶蛋白之间的结合以及药效的发挥都有很大的影响。
诺华生物医学研究中心（NIBR）的研究员通过演示模型模拟，将细胞内环境对药物-靶蛋白结合的影响另外进行了独立的分析，让我们对药物与膜蛋白结合过程的认识更进了一步。与研究相关的论文已经在药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)上发表，文章的主要作者Callum Dickson和 Viktor Hornak说：“这些研究手段将有助于未来的药物分子设计。”
“当使用演示模型来模拟一大类化合物与细胞膜相互作用的情况，并根据细胞膜对结合过程的影响进行矫正时，我们会发现对化合物有效性的评价结果与原来的大相径庭。” Dickson说，他现在是NIBR计算机辅助药物设计部门的一名博士后研究员。
计算机药物设计部门全球负责人同时也是论文的高级作者José Duca说： “建立一个模型能够真实反映细胞膜的结构，一直是药物研发中面临的一个难题，因为细胞膜的结构非常复杂。”
“这也是计算机辅助药物设计部门在参与全球新药开发中的一个愿景”，Duca补充说：“我们希望能在充满困难和挑战的全新领域有所突破，这个领域过去很少有研究人员敢去触碰，作为诺华的科学家，我们就是需要有这种勇气和信念，敢为人先，力争取得新的科研进展。”
模拟化合物和蛋白质的结合过程
图说：诺华模拟了一个小分子化合物（粉色部分）和蛋白质（绿色部分）在细胞膜上（黄色部分）结合的场景，这个模型展示了药物结合时所处的内环境。动画制作是Viktor Hornak and Callum Dickson.
计算机辅助药物设计的研究团队设计了一个复杂的模型来模拟药物和β-2肾上腺素能受体蛋白结合的过程。这个蛋白是大名鼎鼎的G蛋白偶联受体家族中的一员，这类蛋白与多种疾病的发生相关，也是非常重要的一类药物作用靶点。
研究者制作了一个三维晶体结构的β-2肾上腺素能受体蛋白模型，该受体蛋白嵌在细胞膜上，而整个细胞膜浸泡于水中，Dickson模拟了一系列化学结构相似的化合物和蛋白质位点结合的过程，并制作了这个动态结合的图像，科学家可以通过这个图像看到蛋白质在水中游动，以及水分子或者化合物分子和蛋白质分子之间氢键的产生和断裂的过程。
“一个小分子化合物与蛋白质结合，但它同时也与细胞膜之间产生相互作用”，Dickson的导师Hornak说：“我们的论文在这方面做了很多思考，我们观察到了在实际情况下化合物是如何与靶蛋白结合的。”
Dickson和他同事的研究数据是建立在之前另外一组NIBR科学家湿实验（wet lab experiment）数据的基础上，他们之前是利用人工细胞膜技术来测量化合物和细胞膜的结合情况。
在细胞膜上做文章
科学家的观察明确了细胞膜的作用机制，早前有科学家提出，如果能够确保药物与细胞膜之间都能有效结合，那么药物的作用时间就会更加长久。
“如果化合物在靶蛋白的周围一直保持较高的浓度，那即使每个化合物与蛋白质的结合时间很短，也会因为蛋白质周围有足够多的化合物分子，而使得结合率保持在较高水平” Duca解释说：“我们证实那些与细胞膜有更好亲和力的药物分子能够与靶蛋白有更高的结合率。”
论文中还提出了更加具体的细胞膜、膜表面蛋白以及内环境液体之间相互作用机制的模型，这将有助于更加精确地描述化合物与系统中不同组分之间的相互作用随时间变化的情况。
他指出，目前还需要设计新的实验来验证这个前沿的模型。他还补充说：“这是一个典型的怪圈：一般我们直到意识到某种影响因素的重要性之后才会去做进一步的研究，但不做进一步研究之前，我们并不会发现这种影响因素的重要性。”
“对药物和细胞膜结合的模型有了更深刻的了解以后，我们就能根据这个模型来设计药物分子结构”，NIBR的科学家说：“当我们对药物和内环境的相互作用有更多了解以后，药物的研发方向也会更加明确。”
Reference
作者：Eric Bender
来源：NERD Blog
图片来源：PJ Kaszas.
