作者：谢沐风
[作者简介] 1990~1995年就读于沈阳药科大学日语药学专业，1995年~1995年就读于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生。毕业后在上海市食品药品检验所工作至今，深谙行业现状。2003年8月~2004年2月赴日本国家药品检验所进修，回国后始终致力于国产仿制药的品质提升。
自本人大力呼吁和宣传：众人切勿仅关注美国FDA网站，日本药品审评中心(PMDA)网站资料也是“价值连城”、尤每一产品的《研发申报资料概述（简称日本IF文件）》后，收到多位同仁来电来函，纷纷表示：没想到日本PMDA上的资料公开得如此详尽，比美国FDA还多，有的企业公开内容甚至相当于《半套资料》，对我们正在进行的该品种仿制药研发极具借鉴意义和帮助作用。您在日本国家药检所进修学习过，知晓日本官方这么做的出发点吗？
这一疑问引发了本次撰文，因在下深知：PMDA的这一做法绝非是“冒傻气”，而是为了追求公正公平的审评，以排除各企业间的相互猜忌，求得利益分配的合情合理与心平气和，最终构建和谐美满的行业氛围与竞争环境。详述如下：
1.日本厚生省（负责医疗卫生和社会保障的主要部门）要求PMDA在保证仿制药质量不劣于原研药的前提下、尽可能多批准
厚生省秉承节省医保开支和降低国民用药负担的出发点，要求PMDA在保证仿制药质量等同于原研药的前提下，尽可能地多批准（美国政府对FDA的要求亦如此）。
为此，PMDA绝不会蛮不讲理地提高技术门槛，批准家数完全依照“原研药自身含金量”以及“市场容量与自我调节”来确定。如苯磺酸氨氯地平片，由于原研药的制剂难度不大，仿制药研发易如反掌，使得大量企业申报，PMDA“来者不拒”，截止目前共批准了近200家生产企业文号。
同时，发达国家多年前就放弃了原料药生产，均是从我国和印度的原料药厂或化工厂直接采购，故这些国家的仿制药企业已将全部精力都放在制剂开发、尤工业药剂学大生产上，使得每一企业的制剂能力大幅提升。
国家这一导向也极大地促进了中小企业发展，并对社会就业带来积极影响。
2. 日本的《立卷审查》——PMDA网站公开的《IF文件》内容
为做到公平公正的审评，PMDA自2004年4月1日成立之初，就按照《国家机关相关信息公开法》树立了“尽可能公开”的审评原则与工作宗旨。因唯有公开，才能杜绝审评员暗箱操作和内部的腐败滋生。
为此，任何一个产品的《IF文件》均被要求公开，这就是日本的《立卷审查》，且不惧怕竞争对手抄袭。公开的主要内容如下（针对“小分子化学药口服固体制剂”）：
△ 一般性药学研究
△ 杂质研究（基本无，呵呵~~。因制剂研究仅需关注“原料药制成0天制剂”和“0天制剂在货架期”这两个环节产生的杂质，而很多产品均十分稳定）
△ 制剂尺寸、形状与片重
△ 辅料种类
△ 稳定性考核：加速试验和长期试验6个月各项考察指标检测结果（均为具体数据、如有多种包装，均需罗列上）
△ 多条溶出曲线比对研究的详尽信息：试验方法、测定数据，比较结果等
△ 生物等效性(BE)试验所有数据和结果
△ 其他大量内容（请自我下载学习）
△ 辅料含量和制剂工艺（唯有该内容属于核心机密、不能公开）
每一药品按规格分别罗列参比制剂与仿制制剂，同时公布每家企业产品的单位药剂价格、1日最大服用量药价和最小服用量药价，因该国处方药销售实行“国家专卖制度”——在全国任何一家医院或药房的价格均是一致的、公开的。
其中，所有仿制药售价都一致（随家数不断增多、国家会不断下调价格），唯有参比制剂售价稍高一些，这些信息使查阅者一目了然、清清楚楚。
更令人称奇的是：还公开每家仿制药企业进行BE试验时的受试者例数、投药量、AUC、Cmax、Tmax、T1/2等具体数据。
举例如下：截止目前，PMDA共批准了20+家阿托伐他汀钙片仿制药，每家企业均有5mg和10mg。大多数企业均是遵循“尽力做到体外溶出行为与原研药一致，其后BE试验水到渠成”的研发路径。
此时，BE试验受试者便可采用通常的18-24例年轻男性。如“日本仿制药株式会社”研制的产品：两规格各与相同规格的原研药比较了5条曲线，结果除6.8介质中的溶出行为均不一致外，另外8条曲线均一致，此时两规格的BE试验都可采用通常的24例受试者。
【注】针对普通制剂，在相同试验条件下、如原研药在6.8介质中的溶出行为明显慢于自身其他介质溶出行为时，允许仿制制剂在开发时，将6.8介质中的溶出行为做得比原研药释放得更充分、更彻底些，以满足药物在胃酸缺乏（通常为中老年患者，体内易呈现高pH值）患者体内生物利用度依然良好的效果，这样的研发属于“仿制药创新”。具体如图（空圈为仿制药、实圈为原研药）：
而另一家企业“日本明治制药株式会社”，比较的10条溶出曲线中有6条不一致，尤关键的1.2介质、5.0介质和水介质均不一致（在这些介质中、原研制剂呈现缓慢释放情形，就是本人常说的“那根筋”）。
但该企业坚持认为“仿制药质量等同与原研药的判断不是依靠体外溶出行为一致、而是以体内生物利用度一致为准”，提出开展BE试验申请。
此时，PMDA会允许挑战，但必须在受试者种类（如选用胃酸缺乏人群）或受试者例数（很多企业采取此法）上“补回来”，最终该企业直至做到60例（5mg）和120例（10mg）才通过。值得庆幸的是、最终还是通过了，否则将“竹篮打水一场空”。
PMDA如此要求的出发点是：企业必须在溶出与BE上“靠一头”：体外溶出行为的一致性代表该公司在制剂研发上的精益求精、孜孜以求，想必付出了很大代价，所以BE试验可轻松些。
反之、则说明该企业的制剂研发尚不够深入、制剂人员水平仍有待提升，此时如企业强求实施BE试验，就必须在该实验上有所弥补和改变，以平衡各企业间研发经费付出与利益分配。如出现“一头也靠不上”的情形，欢迎“检举揭发”。如此，当以上两家企业研发总监见面时就会“相逢一笑泯恩仇”了。
这就是我们在查阅该网站时会惊异发现：同一品种的多家仿制药企业BE试验受试者例数会呈现9-30例或24~120例巨大波动的原因。PMDA的工作原则就是通过公开方式，让各获批企业间心悦诚服，否则就会出现“相互怀疑、不服举报”的极端案例发生。
还记得在日进修时的一个场景：门厅处有2个像电话亭似的小格子间，是专为对国家经费使用抱有疑问、前来查询的公民准备的。也就是说：任何一个纳税人，如对国家机构使用的经费提出质疑，都欢迎前来查询财务账目！
对国家机关和事业单位建立这样的行政要求，我们就不难理解为何PMDA会“傻乎乎”地公开各家企业的研发资料了；同时，我们也不必有“PMDA察觉到近期来自中国的查询和下载特别多，将屏蔽掉中国网民”的顾虑。
小结：
药物研发对于企业而言具有投资大、风险高的特性，且国家审评结论与审批结果对市场瓜分和利益分配影响重大。为杜绝审评中出现偏颇与腐败，日本这种公开《每家企业申报材料》的方式是否值得我国药审中心(CDE)借鉴与效仿呢？
CDE目前已有工作人员600人，2020年将增至1600人，真可谓兵强马壮、人多势众。本人相信：在人手如此充足的情况下、如欲效仿PMDA作法完全可实现。衷心期望本文能为CDE的发展与进步提供样本和素材。
【声明】本文仅代表个人观点，不代表所在单位。
本文首次公开发表于健言公众号，谢沐风老师推荐药事纵横转载。
