屡次化疗无效，想过其中的原因吗？
作者丨广东省广州复大肿瘤医院院长 徐克成
来源丨医学界肿瘤频道
作为从事癌症治疗的医生，几乎每天都有痛心、无奈、无解、忧虑甚至痛苦的时刻。就在几天前的一天上午，我就遇到三个病人......
一
三例令人痛心的病例
二
为什么化疗不仅无效，反而转移？
上述三例患者几乎都陷入困境，他们向我提出共同的问题：
化疗是按“指南”正规进行的。为什么化疗不仅无效，反而出现转移？化疗出路何在？
这是一个十分难解的问题。一个解释是患者接受手术时已经有转移存在。研究发现，多达5%的癌症在没有被查到原发性癌瘤情况下，已有癌细胞扩散。在小鼠实验中，80%的转移起源于早期扩散的癌细胞，而不是来自于大型肿瘤。大多数扩散的癌细胞处于休眠状态，化疗和靶向治疗对其无能为力。早期扩散的癌细胞会逃逸常规治疗，即使原发性肿瘤已被消除。
更可能的解释是化疗本身的原因。新近由美国分子和细胞生物学专家编著出版的《癌症思辨》一书中，有这样一段叙述：
“目前，癌症的主要标准治疗是系统性应用细胞毒性药物。 ……患者通常接受最大或近乎最大耐受剂量的（化疗）治疗，目的是摧毁肿瘤。很遗憾，即便是残酷的治疗方案，肿瘤的应答也常常是暂时的，治疗会因出现抗药性癌症细胞群体而频繁失败。”
“一个高剂量的药物治疗或者甚至特异性标靶介导的癌细胞杀戮治疗，可在癌肿中启动一个新物种形成事件……结果，这些新的物种（癌细胞）展现新的表型，其中包括高度侵袭性的表型。”
这是当前癌症治疗中一种矛盾：治疗早期“有效”，很多癌细胞被杀死，肿瘤变小，但一段时间（几个月，甚至数天）后，耐药的癌细胞“死里逃生”，逆势而长，有的癌细胞变为新的“物种”，比原来的细胞更有“侵袭性”，更快更凶猛地威胁人的生命。
三
如何解决化疗无效的窘境？
如何解决这个矛盾？2009年美国Rober Gatenby 在著名杂志《自然 》（Nature）发表一篇文章“改变抗癌策略”（A change of strategy in the war on cancer)，他说：
“代之以追求辉煌的胜利，应该适宜的条件下从困惑的僵局寻求可能的好处。治疗的策略应该立足于控制癌症，而不是试图治愈它。”作者又指出：“抗癌大战如果沉湎于寻找灵丹妙药，使用高剂量化疗试图进行总攻击，结果看来只能是失败。”
早在2004年，《自然》杂志就发表了一篇有关“节奏疗法”（Metronomic therapy）文章。作者Kerbel 和Kamen 分别来自于加拿大和美国。文章首先从应用“高剂量” 化疗即“最大耐受剂量”（MTD）疗法，加自体骨髓干细胞移植治疗转移性乳腺癌说起，认为该种疗法不能给患者提供“任何生存受益”，主张采用小剂量的节奏疗法。
节奏化疗是采用小剂量，频繁给药。其给药方式如下图，可以每周、隔天或每天给药，每次剂量相当于MTD每次剂量的1/10-1/13。常用可口服的药物，如环磷酰胺、卡培他滨、足叶乙苷 （VP－16）、尿嘧啶（UFT）等，以便长期应用。
许多临床试验显示节奏化疗能产生比传统高剂量化疗更好的临床效果，主要表现在：
第一，不会产生骨髓抑制，减少促进骨髓恢复的生长因子需求量，即使产生骨髓抑制，也能较快恢复。其他不良反应包括恶心呕吐、头发脱落等，也较少， 患者容易接受。
第二，不会大幅度改变癌症演变进程，“减少基因组混乱”，减少基因组突变和异质性，减少“离群者”产生，从而“减少通过快速进展而触发快速药物抵抗的机会”，即减少耐药性形成。
第三，临床研究证实，高剂量化疗耐药的患者，接受低剂量节奏化疗，会重新“敏感”。
第四，目前已有大量临床试验证明节奏化疗能延长患者生存期，维持患者良好生活质量。持久低剂量节奏疗法并非直接杀灭癌细胞，而是抑制肿瘤血管内皮细胞，通过抗肿瘤血管新生发挥作用。
第五，节奏化疗能抑制调节性T细胞(Treg)，后者促进免疫功能。 调节性T细胞，通过肿瘤特异性和肿瘤非特异性效应细胞，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤进展 。抑制和消除 调节性T细胞活性，增强抗肿瘤免疫反应。许多临床和临床前研究显示，低剂量化疗能抑制调节性T细胞功能，促进淋巴细胞和记忆性T细胞增殖。
汤钊猷院士提出的“中国式抗癌”，强调“改造”，包括改造癌细胞、改造微环境和改造机体，实现“消灭“”改造“并举。最近，汤院士又来信，引用老子在2500年前说的： “天下之至柔，驰聘天下之至坚，无有入无间” ，“强大处下，柔弱处上”。主张抗癌治疗不宜“以硬碰硬”，而应“以柔克刚”。
节奏化疗可能就属于“以柔克刚”之术，此乃化疗的出路之一也。
作者简介
徐克成 暨南大学广州复大肿瘤医院总院长
主任医师、博士生导师，国际冷冻治疗学会前主席；广东省生命之光康复协会会长。卫生部授予“白求恩奖章”获得者；中宣部授予“时代楷模”称号；第五届“全国道德模范”提名奖获得者。
擅长肝癌：胰腺癌，肺癌等肿瘤，提出了微创消融与免疫控制相结合治疗策略，在延长患者生存期方面有重大突破。
每周三上午，面前全国患者免费义诊。每周一，周四和周五上午预约门诊。
