（来源：生物探索）
2月14日，默沙东官宣布将终止阿尔兹海默症新药Verubecestat的临床Ⅲ期试验——EPOCH（protocol 017）。该项目旨在验证Verubecestat药物治疗轻中度老年痴呆的疗效，现在却被认定“几乎不可能得到一个积极的临床结果”。
虽然围绕该药物的另一个临床项目仍将继续，但是EPOCH的失败无疑给阿尔兹海默症（AD）领域再次带来打击。官网消息公布当日，默沙东的股票就下跌了2.4%。
Verubecestat：昔日首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂
2016年11月2日，默沙东在Science子刊《Science Translational Medicine》发表文章揭示，其治疗阿尔兹海默症的药物Verubecestat在动物和临床初期试验中达到良好的治疗预期，打响了Verubecestat在AD领域的名气。
治疗原理：
Verubecestat（MK-8931）属于β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）抑制剂，旨在治疗轻中度和前驱症状性阿尔兹海默症。
BACE1酶负责催化淀粉样前体蛋白（APP）分解成β-淀粉样蛋白。根据已有研究表明，β-淀粉样蛋白是构成患者大脑老年斑的主要物质，是检测患病程度的重要指标之一，同时也是老年痴呆免疫疗法的关键靶标。而Verubecestat通过抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉样蛋白含量，实现疾病治疗目的。
已有成绩：
默沙东发布的数据显示，Verubecestat能够降低患病小鼠、猴子大脑和血液中β-淀粉样蛋白的表达量。同时，在临床Ⅰ期试验中，Verubecestat能够降低患者脑脊液中β-淀粉样蛋白含量，且表现出良好的安全性。
Verubecestat并不是阿尔兹海默症治疗领域研发的第一个BACE1抑制剂，但是却是首个进入临床Ⅲ期的抑制剂。默沙东该项目科学家曾表示，Verubecestat之所以能够表现喜人，主要是因为Verubecestat的给药剂量并不会完全抑制BACE1酶的活性。
至此，Verubecestat被寄予了“为淀粉样蛋白假说提供重要依据”的厚望，或将成为治疗早期老年痴呆症的新药物。
临床Ⅲ期项目：
针对Verubecestat临床Ⅲ期试验，默沙东启动了两个项目：EPOCH（protocol 017）和APECS（protocol 019），共招募了3500例阿尔兹海默症患者参与其中，受试对象将持续服用药物18个月或者两年时间。
其中，EPOCH项目试图验证Verubecestat治疗轻中度阿尔兹海默症的有效性和安全性，通过测量患者的认知能力进行药效评估。而APECS项目主要验证Verubecestat对前驱症状性老年痴呆症的治疗效果，通过评估受试对象的记忆能力衡量疗效。
EPOCH项目被终止：“几乎不可能得到积极的治疗结果”
默沙东外部专家组（eDMC）对Verubecestat现有数据进行了利弊和风险评估，认定EPOCH项目“几乎不可能取得一个积极的临床结果”。鉴于他们的分析结果，默沙东决定终止EPOCH！
但是，现有的安全性数据并不足以完全否定Verubecestat，他们建议，APECS项目继续进行，预计2019年2月能够得到临床数据。
Roger M. Perlmutter 博士（来源于默沙东官网）
默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter 博士表示：“阿尔兹海默症是最亟需解决的医学难题之一，该领域的药物研发一直充满坎坷。围绕Verubecestat展开的EPOCH项目曾被寄予厚望，现在我们很遗憾未取得理想结果，对于参与试验的患者及其家庭充满了歉意。但是，我们的工作并未结束，APECS项目将继续进行，它主要治疗尚未出现症状的AD高危患者。”
继礼来之后，“淀粉样蛋白假说”又受重创
关注阿尔兹海默症医药研发的人，肯定都还记得2016年礼来AD药物Solanezumab惨败的事件。
Solanezumab是礼来研发的一款靶向淀粉样蛋白（Aβ）的药物，通过在Aβ蛋白聚集成斑之前对其进行清除，从而阻止病情发展，致力于治疗早中期阿尔兹海默症。但是去年11月，礼来宣布，Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床终点，试验失败。
“淀粉样蛋白假说”一直是AD领域最为核心的假说，但是靶向淀粉样蛋白的几款药物都未显示出良好疗效，让很多人开始怀疑它的正确性。Solanezumab的失败，再一次引发了对致病蛋白的思考。
不少科学家认为：“25年前，或许是一个合理的、简单的假设，但是现在一次次临床失败证实它是错误的。”但是，很多支持者们认为，这些药物之所以会失败，与其特定的工作方式有关，与淀粉样蛋白致病本身无关。
其他在研药物
目前，除了礼来，百健的aducanumab、罗氏的gantenerumab、罗氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均处于临床中后期。而对于BACE抑制剂而言，除了默沙东，百健的E2609，诺华的CPN520和礼来从阿斯列康收购的AZD3293还处在研发的路上。
最终，到底哪家药物能坚持到最后？我们拭目以待。无论是谁，它的出现势必将给阿尔兹海默症致病机理带来新的线索和依据。
参考资料：
Merck Announces EPOCH Study of Verubecestat for the Treatment of People with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease to Stop for Lack of Efficacy
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