抗病毒治疗是阻止慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）疾病进展的根本策略之一。抗病毒治疗后，多数CHB患者的远期预后可获得显著改善；但仍有部分患者经治疗后发生原发无应答、应答不佳，甚至出现耐药及复发，该部分患者的治疗成为目前研究的热点和难点问题。鉴于此，2013年《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International（ElectronicEdition）》编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物经治患者抗病毒治疗专家共识》。近3年来，符合循证医学原则的研究数据不断增加，对CHB核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]经治患者抗病毒治疗的认识亦有提高。因此，编辑部再次组织专家，对相关最新资料进行分析整理，形成《慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物经治患者抗病毒治疗专家共识：2016年更新》（以下简称共识）。
本文仅对NAs经治CHB患者的原发无应答、应答不佳及复发的抗病毒治疗策略进行总结。此外，经治CHB患者耐药相关内容请参见《乙型肝炎病毒耐药专家共识：2009年更新》及《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》。本《共识》是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医学原则编写，循证医学证据及推荐等级见表1。《共识》经专家委员会讨论，可作为当前NAs经治CHB患者抗病毒治疗的指导。但此类患者治疗受多种因素影响，应在规范化基础上行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。
1.1 原发无应答的定义
目前，对于NAs治疗CHB的抗病毒治疗无应答的表述主要有两种：原发治疗失败（primary treatment failure）和原发无应答（primary nonresponse），不同CHB患者管理指南中的定义也存在显著差异（表2），给临床应用带来了较大的困扰。实际上“原发无应答”和 “原发治疗失败”的含义并无本质差别，只是表述不一致，为避免混乱，建议对两者加以统一。本文遵从中华医学会（Chinese Medical Association，CMA）《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》意见，将原发无应答定义为：
NAs治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度＜ 1 log10 IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度＜ 2 log10 IU/ml。
实现CHB治疗目标的关键在于最大限度地长期抑制HBV，而原发无应答提示抗病毒治疗无效，不及时处理可能导致患者疾病进展。因此，在CHB的治疗过程中应密切关注原发无应答的发生，一旦出现应及时调整治疗。
1.2 原发无应答患者的评估
原发无应答患者需从以下三个方面进行评估：
1.2.1 宿主因素
首先强调CHB患者抗病毒治疗时需严格掌握适应证；治疗过程中密切关注患者治疗依从性问题，包括用药剂量、使用方法、是否漏服或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
1.2.2 药物因素
多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）等单药治疗时HBV DNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高，其中ADV治疗产生原发无应答的概率较大（10%～20%），而恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）治疗发生原发无应答的概率较小。
1.2.3 病毒因素
原发无应答可能与HBV准种的动态变化和患者存在未被检测到预存的耐药变异有关。多数研究者认为，病毒准种异质性越大，组成准种的病毒株越复杂，其适应环境变化的能力就越强，抗病毒治疗的难度也就越大。
1.3 原发无应答患者的治疗
在CHB患者抗病毒治疗时严格掌握治疗适应证，谨慎选择NAs，如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。因其他原因选择LAM、ADV或LdT等单药治疗的患者需密切监测HBVDNA水平，出现原发无应答时及时调整治疗方案。CHB治疗路线图策略在提高NAs单药治疗无应答患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用。目前治疗现状如下：
1.3.1 LAM/LdT原发无应答患者
临床研究表明，LAM/LdT治疗无应答时换用TDF治疗可提高病毒学应答率。因此，对于LAM/LdT治疗无应答的患者可考虑换用TDF治疗。不推荐换用存在交叉耐药位点的ETV继续治疗。
1.3.2 ADV原发无应答患者
临床研究表明，ADV治疗无应答时换用ETV、TDF治疗也可获得病毒学应答。因此，对于ADV治疗原发无应答患者可考虑换用ETV或TDF治疗。
1.3.3 ETV/TDF原发无应答患者
对于ETV、TDF这类强效、低耐药的NAs，原发无应答的发生率极低，一旦出现，可使用ETV、TDF联合治疗。
推荐意见1：
原发无应答是指符合抗病毒治疗适应证的初治患者在依从性良好的情况下，治疗12周时血清HBVDNA下降＜ 1 log10 IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度＜ 2 log10 IU/ml。原发无应答提示疗效欠佳，在治疗过程中应密切关注，一旦出现，及时调整治疗
推荐意见2：
对于LAM/LdT治疗原发无应答的患者可换用或加用TDF治疗，不推荐换用存在交叉耐药位点的ETV继续治疗（B1）。
推荐意见3：
对于ADV治疗原发无应答患者可换用ETV或TDF治疗（B1）。
推荐意见4：
对于ETV、TDF这类强效、低耐药的NAs，原发无应答的发生率极低，一旦出现，可使用ETV、TDF联合治疗（C2）。
推荐意见5：
NAs单药治疗原发无应答的CHB患者可考虑加用或换用IFN-α治疗（B1），治疗12周后再进行评估，根据患者的HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况，决定下一步治疗策略；但应注意避免LdT和IFN-α联合应用。
2 应答不佳患者的治疗
2.1应答不佳的定义
既往国内外不同的CHB指南对NAs抗病毒治疗的应答不佳（suboptimal response）采用了不同的定义（表3）。综合考虑NAs治疗早期病毒学下降对于远期病毒学应答的影响等因素，共识专家委员会建议将病毒学应答不佳定义为：依从性良好且无NAs耐药的初治CHB患者，经24周规范NAs治疗后HBV DNA下降≥ 2 log10 IU/ml，但应用敏感方法检测HBV DNA仍可检出。
2.2应答不佳患者的评估
应用NAs治疗24周而HBV DNA仍可检出可由多种原因造成。对于这类患者应评估：
2.2.1 初始抗病毒指征
对于初始为HBsAg携带者而应用抗病毒治疗患者，可考虑根据患者个体情况，于密切监测下停用抗HBV治疗。
2.2.2既往抗病毒治疗情况
对此类患者，应再次详细追问既往NAs抗病毒治疗情况。如患者既往曾应用过NAs抗病毒治疗，应根据患者既往抗病毒药物种类、疗程及病毒学应答情况相应调整治疗，具体可参照本共识经治患者抗病毒治疗部分。
2.2.3 抗病毒治疗依从性
应评价患者抗病毒治疗依从情况，对于既往治疗依从性欠佳患者应督促规范用药，必要时进行HBV耐药检测，及时调整抗病毒治疗。
2.2.4 HBV耐药评估
对于NAs治疗24周HBV DNA仍未转阴，尤其是治疗期间出现病毒学反跳患者，可考虑进行HBV耐药检测。对于明确的HBV耐药患者，应根据患者耐药情况调整治疗，具体可参照HBV耐药管理相关共识。排除以上因素而确定为病毒学应答不佳患者，应根据患者所用NAs种类及治疗期间HBV DNA动态变化等情况相应调整抗病毒治疗方案。
2.3应答不佳患者的抗病毒治疗
2.3.1 LAM/LdT应答不佳患者
LAM/LdT治疗24周应答不佳患者远期发生HBV耐药风险显著增加。既往多项前瞻性、随机、对照研究表明LAM/LdT应答不佳患者加用ADV治疗可改善患者病毒学应答并降低耐药风险。另欧洲一项多中心队列随访研究表明，LdT应答不佳患者加用TDF治疗可提高病毒学应答率。也有研究显示，TDF单药治疗与LAM联合TDF治疗，对于LAM和（或）ADV治疗失败患者的疗效一致。基于以上研究，本共识对于LAM/LdT应答不佳患者，建议加用ADV或TDF抗病毒治疗；也可考虑换用TDF抗病毒治疗；也可考虑ETV + ADV或ETV + TDF方案进行治疗。
2.3.2 ADV应答不佳患者
ADV抑制HBV DNA作用相对较弱，单药长期应用仍有一定几率发生NAs耐药。因此，对于ADV治疗24周应答不佳的患者应考虑调整抗病毒治疗。中国Chen等进行的一项前瞻性、对照、非随机研究表明，ADV病毒学应答欠佳患者加用LAM或LdT治疗12个月可提高病毒学应答率，加用LAM组与加用LdT组患者病毒学应答相似，但加用LdT组患者HBeAg血清学转换率高于加用LAM组。Nguyen等观察120例ADV应答不佳患者换用ETV治疗24个月后，病毒学应答率为84%。另Levrero等报道ADV应答不佳患者换用TDF治疗可提高患者病毒学应答率。基于以上研究，对于ADV应答不佳患者，建议加用ETV、LdT和LAM抗病毒治疗；也可考虑换用ETV或TDF治疗。
2.3.3 ETV/TDF应答不佳患者
ETV/TDF为抑制HBV DNA作用强且高耐药基因屏障药物。ETV/TDF注册临床研究表明，治疗24周HBV DNA未低于检测下限患者继续应用抗病毒治疗后绝大部分患者可获得病毒学应答。Lok等研究表明，对于基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml的HBeAg阳性患者，ETV/TDF联合治疗疗效优于单用ETV患者；这提示对于基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml的患者存在早期干预的必要。另Lok等回顾性分析针对ETV应答不佳者的3种治疗策略，发现ETV/TDF联合治疗组的病毒学应答率远高于ETV 0.5 mg/d组和ETV 1.0 mg/d组[治疗6个月时（77.3% vs13.8% vs 9.4%）、12个月时（86.4% vs 40.5% vs 25.0%）、18个月时（100% vs. 70.2% vs. 33.3%）。基于以上研究，对于ETV/TDF治疗24周应答不佳患者，可根据基线HBV DNA载量进行分层，如基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml，推荐加用无交叉耐药的NAs联合抗病毒治疗；如患者基线HBV DNA ＜ 1.0 × 108 IU/ml，推荐原方案治疗至48周再次评估。
2.3.4 NAs应答不佳患者换用/加用IFN治疗
对于NAs应答不佳患者，根据患者情况也可考虑加用或换用普通IFN或pegIFN进行抗病毒治疗。对于IFN与NAs联合治疗患者，应注意观察不良反应；但应避免LdT与IFN联合治疗。
推荐意见6：
病毒学应答不佳是指依从性良好且无NAs耐药的初治CHB患者，经24周规范NAs抗HBV治疗后HBVDNA下降≥ 2 log10 IU/ml，但应用敏感方法仍可检出HBV DNA。
推荐意见7：
对于NAs抗病毒治疗24周HBV DNA仍可检出患者，应注意追问既往抗病毒治疗经过，并排除治疗依从性不良与NAs耐药等因素（C2）。
推荐意见8：
对于LAM/LdT应答不佳患者，推荐换用TDF抗病毒治疗；也可酌情考虑ETV + TDF或ETV + ADV方案进行治疗（B1）。
推荐意见9：
对于ADV应答不佳患者推荐换用ETV或TDF治疗（B1）。
推荐意见10：
对于ETV/TDF应答不佳患者，如基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml，推荐加用无交叉耐药的NAs联合抗病毒治疗；如患者基线HBV DNA ＜ 1.0 × 108 IU/ml，推荐原方案治疗至48周再评估（B1）。
推荐意见11：
NAs应答不佳患者根据患者个体情况，可考虑换用/联合IFN治疗。但应注意观察不良反应，避免LdT与IFN联合治疗（C2）。
3 经治复发CHB患者的处理
对于CHB经治复发的定义，不同肝病相关指南的描述有所不同，见表4。
本文在综合考虑各指南意见及实际可操作性后采用以下定义，即治疗结束时出现病毒学应答，但停药后至少间隔4周以上2次检测，HBV DNA水平均＞ 2000 IU/ml，伴或不伴ALT升高，但应排除其他因素引起的ALT升高。
由于HBV复制模板cccDNA半衰期较长，现有的抗病毒药物难以将其从体内彻底清除，故导致停药后复发率较高。众多研究表明，HBV感染家族史、HBeAg血清学转换时间晚以及停药时HBsAg高水平是停药复发的高危因素。
CHB经治复发患者包括治疗有效达到停药标准复发的患者，即治疗有效规范停药患者；治疗有效未达到停药标准复发的患者，即治疗有效不规范停药患者两大类。
中国CHB防治指南（2015）中指出，对于HBeAg阳性患者治疗停药标准为：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。而对于HBeAg阴性患者，NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。
3.3.1 初治时治疗有效且达到停药标准的复发患者： ① 一般建议继续选用初治药物治疗。但因为国内外多项研究提示，已经严格执行停药标准仍然出现复发的患者再治疗疗程较长，考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药药物（ETV和TDF）长期治疗。一项研究显示，192例LAM初治的HBeAg阳性CHB患者，在停药复发后再次给予LAM治疗，仍可较快获得HBeAg血清学转换，但这种转换并不持久。另有研究提示ETV治疗后获得病毒学应答患者，序贯以LAM治疗，之前的疗效难以维持。提示对于停药复发CHB患者应当继续或改为强效低耐药的药物（ETV和TDF）长期治疗。② 对于NAs初治时达到停药标准的复发患者，也可采取NAs联合治疗。有研究显示53例HBeAg阳性CHB患者，在LAM初治停药复发后，分别给予LAM单药治疗及LAM联合ADV治疗，联合组在ALT复常率、HBeAg血清转换率及耐药发生方面均优于单药组，说明对于单药初治停药复发患者，联合治疗也是较好选择。联合药物应当选择无交叉耐药位点两种药物联合使用。改为强效单药治疗或直接给予NAs联合治疗，目前仍无统一意见。对于复发时病毒载量较高（HBV DNA ＞1.0 × 107 IU/ml）患者，推荐首选联合治疗，病毒载量＜1.0 × 107 IU/ml患者，可以采用先换为强效低耐药NAs单药治疗，24周时观察病毒水平，若应答不佳（较治疗初HBV DNA水平下降＜ 2 log10 IU/ml），可以考虑优化联合治疗。
3.3.2 治疗有效未达到停药标准复发的患者 建议继续治疗，治疗方案选择可参考治疗有效达到停药标准的复发患者。但有证据显示LAM经治未发生耐药的患者，改用ETV治疗后的远期耐药显著增高；对此类患者，建议尽早联合TDF或ADV治疗。
推荐意见12：
经治复发的定义为：治疗结束时出现病毒学应答，但停药后至少间隔4周以上2次检测，HBV DNA水平均＞ 2000 IU/ml，伴或不伴ALT升高，但应排除其他因素引起的ALT升高。
推荐意见13：
初治有效且已达到停药标准的复发患者，一般建议继续选用初治药物治疗。但考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药药物（ETV和TDF）长期治疗（B1）。
推荐意见14：
初治有效但未达到停药标准的复发患者，要求积极给予再次治疗，治疗原则同达停药标准停药复发患者（B1）。
推荐意见15：
拉米夫定经治但未发生耐药的患者，改用恩替卡韦治疗后的远期耐药显著增高，因此对此类患者，建议换用替诺福韦酯治疗（C2）。
推荐意见16：
NAs初治有效（包括达到与未达到停药标准停药）的复发患者，也可使用干扰素单独或联合除LdT外的NAs治疗（C2）。
4 问题与展望
研讨会上，专家们就CHB患者经治疗后仍发生原发无应答、应答不佳或复发充分交流了各自的经验，并就相应的处理策略达成共识。但仍存在部分问题尚待解决：①NAs和IFN-α联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析，②寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志，③患者服药依从性的有效监管，④患者用药过程中所遇到特殊问题的及时处理。
（内容转自：北京亚太肝病诊疗技术联盟）
