【讲座】5-HT1A受体部分激动剂与焦虑障碍：焦虑障碍药物治疗研究进展

焦虑障碍（anxiety disorders)是一组常见疾病，临床表现复杂，受环境因素、遗传因素及其相互作用的影响。焦虑障碍发病机制目前仍无定论，可能与脑内生理结构异常（如杏仁核、海马、下丘脑及额叶皮质病变）或神经递质系统神经传递异常、神经营养因子功能异常及某些人格特质等相关。目前治疗焦虑障碍有效的药物为与发病机制相关的化合物，包括常用的5-HT能类药、苯二氮类药等。笔者将对焦虑障碍药物治疗进展进行介绍。

一、焦虑障碍药物治疗的新证据

目前临床常用治疗焦虑障碍的药物主要通过以杏仁核为中心的环路及其相关联的神经递质起作用而缓解焦虑症状，如苯二氮类药、5-HT_1A受体部分激动剂及有抗焦虑作用的抗抑郁药。

1.γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能焦虑障碍治疗药物：

GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，在降低杏仁核及皮质-纹状体-丘脑-皮质环路神经元活性上起重要作用，是参与调控焦虑的关键神经递质。GABA受体主要有3种类型，其中GABA-A是苯二氮类药的作用靶点。苯二氮类药已被使用半个世纪之久，因其抗焦虑作用强、起效快等特点被广泛应用于临床。20世纪80年代，苯二氮类药依赖、戒断、物质滥用等问题使其临床应用相对谨慎，目前主要用于焦虑障碍的急性期治疗或作为增效剂，尽量避免长期单药使用。有研究显示，苯二氮类药长期使用治疗焦虑及相关障碍安全、有效，与抗抑郁剂或认知行为干预联用可能获得较为理想的治疗效果。对舍曲林治疗无效的社交焦虑障碍（social anxiety disorder，SAD）患者（Liebowitz社交焦虑量表评分>50分），分别联用氯硝西泮、文拉法辛或安慰剂治疗后，患者焦虑症状缓解率（Liebowitz社交焦虑量表评分≤30分）分别为27%、19%、17%，且联用氯硝西泮患者耐受性优于文拉法辛^[1,2]。而对于抗抑郁药治疗无效的SAD患者，使用苯二氮类药可能是较好的选择^[3]。

2. 5-HT_1A受体部分激动剂：

研究显示，与焦虑行为相关的海马区是含突触后5-HT_1A受体最丰富的区域，5-HT_1A受体部分激动剂坦度螺酮可能通过激动突触后5-HT_1A受体，抑制海马神经元活动而发挥抗焦虑效果^[4]。推测5-HT_1A受体部分激动剂可能通过激动海马和杏仁核的突触后5-HT_1A受体，而非中缝核的突触前受体发挥抗焦虑作用^[5]。目前临床常用的5-HT_1A受体部分激动剂为丁螺环酮和坦度螺酮。该类药物因其安全性较高，耐受性好，无停药戒断症状而受到关注，同时具有抗焦虑作用明确，无镇静、共济失调、呼吸抑制的不良反应且对认知功能影响较小的特点。坦度螺酮应用过程中紧张、烦躁不安、疲乏、睡眠失调、腹泻等不良反应更少见^[6]。这种差异或许与5-HT_1A受体亲和力不同相关；但Sumiyoshi等^[7]研究显示，两者的差异主要源于对多巴胺D₂受体作用的差异，与丁螺环酮比较，坦度螺酮对多巴胺D₂受体作用较弱，因此相应的不良反应较少。5-HT_1A受体部分激动剂除治疗焦虑障碍外，似乎也具有治疗其他神经精神疾病的潜能。因大部分抑郁症患者海马体积均呈缩小状态，而5-HT_1A受体部分激动剂（坦度螺酮）具有促进海马神经元再生的功能，因此刺激海马神经元再生可能发挥抗抑郁作用^[8]。精神分裂症患者杏仁核部位的5-HT_1A受体结合力数值明显低于健康志愿者，且与患者的阴性症状、抑郁、焦虑症状评分呈负相关^[9]；而齐拉西酮、奎硫平、氯氮平等抗精神病药均有5-HT_1A受体部分激动作用，或许从药理学机制来看，通过对5-HT_1A受体的调节可能在精神分裂患者的治疗中也有着极为重要的作用。

3．具有抗焦虑作用的抗抑郁药：

临床常用的具有抗焦虑作用的5-HT能相关抗抑郁药主要为SSRIs和SNRIs，该类药物主要通过选择性抑制5-HT再摄取、升高突触间隙5-HT含量而发挥抗焦虑作用。但临床实践发现，30%～40％的SAD患者SSRI_S治疗无应答；约25％对SSRI_S应答的患者，经急性期治疗后，6个月内也会出现再次复发风险。McKim等^[10]认为，神经炎性因子与慢性焦虑症相关，炎性因子水平或可体现药物应答效果。Amitai等^[11]研究显示，高水平炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）与SSRIs（盐酸氟西汀）治疗无应答相关。SNRI_S为5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂，相较于三环类抗抑郁药和SSRIs，患者对SNRI_S耐受性较好，但依然存在性功能障碍、停药症状、出血风险、代谢综合征等不良反应，即使是对SNRI_S治疗应答的患者，但整体痊愈率仍欠佳。SNRIs类药度洛西汀与去甲肾上腺素、5-HT转运体亲和力较高，但对中枢神经系统内单胺受体亲和力差，或可作为焦虑障碍治疗的另外一个选择。总的来说，SSRIs、SNRIs类抗抑郁药已在大多数焦虑症的治疗中显效，目前尚无证据证明患者治疗前的焦虑水平是否影响抗抑郁剂的疗效，de Vries等^[12]针对56项抗抑郁剂（SSRIs、SNRIs类抗抑郁药）短期治疗焦虑障碍的临床研究的荟萃分析显示，与安慰剂比较，药物治疗效果并未随患者焦虑基线水平改变，即对于不同焦虑水平的患者，抗抑郁剂均显效。

二、焦虑障碍发病机制与药物研发的探索

焦虑障碍发病机制及其治疗药物的研发是当前各国学者探索的课题。基于焦虑障碍核心症状（焦虑／恐惧），焦虑障碍发病机制研究主要集中在以杏仁核为中心的环路及其相关联的神经递质[如5-HT、GABA、促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor，CRF）及去甲肾上腺素等]以及焦虑障碍关联基因（如5-HT_1A受体基因、5-HTT基因等）等。

1．以杏仁核为中心的环路及其相关联的神经递质：

近年来神经影像学技术在精神医学领域的应用发展，很大程度上促进了焦虑障碍特征性神经解剖学结构和功能的识别。与健康志愿者比较，焦虑障碍患者背侧前扣带回灰质体积较大；额下回（腹外侧前额叶皮质）、中央后回、楔叶／楔前叶灰质体积缩小，提示焦虑障碍患者较健康人脑部结构存在差异^[13]。大量研究证实，焦虑障碍患者主要的病理生理学变化可能与杏仁核、海马、前额叶皮质等脑区的功能障碍相关^[14]。杏仁核位于大脑底部边缘系统，是调节动物情绪的核心区域。恐惧情绪可能通过杏仁核与调控情绪的前额叶关键部位（眶额叶及前扣带回皮质）相互连接调控，而部分恐惧行为反应由杏仁核与脑干的导水管周围灰质的连接所调控，确切地说，因为这些环路的过度活跃产生了恐惧反应^[15]。有研究显示杏仁核的激活与焦虑、情绪紊乱相关，但确切的潜在机制尚不清楚，有报道基底外侧杏仁核（basolateral nucleus of amygdale, BLA）区5-HT耗竭可致恐惧增强、谷氨酸受体表达增加^[16]。虽然大量研究显示以杏仁核为中心的环路与焦虑相关，但该理论仅在动物研究中被证实，目前尚缺乏人体研究对这一理论肯定性的答案。

去甲肾上腺素是对杏仁核及其投射区域信号传递具有重要调节作用的神经递质，Tanaka等^[17]认为，去甲肾上腺素释放增加与负面情绪激发密切相关，如焦虑和（或）恐惧。去甲肾上腺素作为一种主要的单胺类神经递质，对多个脑区觉醒及应激反应调节产生影响。慢性应激条件下，下丘脑-垂体-肾上腺系统的去甲肾上腺素活动失调，可能将机体由一个稳态应激转换为病理性应激。相关数据显示，去甲肾上腺素与5-HT系统相互作用与焦虑相关^[18]。因此，药物靶向干预去甲肾上腺素系统可能用于焦虑症状的改善。以杏仁核为中心的神经环路相关递质还有多巴胺及CRF。多巴胺系统的活动由前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）的谷氨酸能神经元、伏核的GABA能神经元及外侧被盖核神经元调节，故多巴胺系统的调节或可影响焦虑样行为^[19]。关于小鼠高架十字迷宫实验的研究显示，位于杏仁核的CRF受体1起着调节焦虑的作用^[20]。如今，与去甲肾上腺素、DA、CRF相关的抗焦虑药的研究正在进行中。

2．焦虑障碍关联基因：

随着遗传学研究技术的进展，学者们对焦虑障碍发病机制的研究也进行了基因层面的探索。有研究显示，5-HT_1A受体基因敲除与小鼠焦虑行为相关^[21]。惊恐障碍患者皮质区5-HT_1A受体水平下调，但于治疗后恢复正常；社交焦虑障碍患者杏仁核、扣带回、中缝核5-HT_1A受体水平下调^[22]。综合当前重要的临床和临床前研究结果证实，5-HT_1A受体在焦虑障碍发病机制中的核心作用^[23]。另一个研究较多且与5-HT相关的基因为5-HT转运体基因，尤其是启动子区44 bp重复序列多态性。因5-HT转运体基因（SLC6A4）重复上游区域的遗传多态性与应激反应、情感障碍及药物应答的个体差异相关联，Santangelo等^[24]对猕猴研究显示，严重焦虑症状相关的单倍型纯合AC/C/G个体表现出剂量依赖性及焦虑治疗应答；轻度焦虑相关的单倍型CT/T/C纯合个体却与之相反，该研究对于正常及异常的5-HT活动及精神疾病个体化药物治疗发展有着特殊的意义。鉴于一氧化氮合成酶1基因编码的NOS-1调节焦虑及海马依赖性学习的作用已在啮齿动物研究中被证实，因此Kuhn等^[25]于2016年对1 019名健康受试者进行了相关研究，发现携带一氧化氮合成酶1基因外显子1f-短等位基因的受试者其特质焦虑、担忧及抑郁得分均明显增加。此外，Jenniches等^[26]对二酰基甘油脂肪酶α基因敲除（agla-/-）小鼠的研究显示，约80％的agla-／-小鼠脑内2-花生四烯酸甘油水平明显下降，且皮质、杏仁核区花生四烯酸乙醇胺减少，表现出明显的恐惧、绝望、焦虑等行为，提示二酰基甘油脂肪酶α基因敲除与负面情绪状态相关，并增强焦虑、恐惧反应。

3．其他：

除上述研究外，当前焦虑障碍相关的研究还包括以下几方面：如海马等脑区的功能障碍、BLA-mPFC通路等。2002年Grillon^[27]的行为学研究已对海马结构与焦虑行为进行了探讨。2016年Cha等^[28]提出了基于海马的焦虑／抑郁两种疾病共同的神经通路，纳入32例广泛性焦虑（伴或不伴抑郁）患者的研究显示，广泛性焦虑障碍／抑郁症共病患者海马CA1、CA2-3显微结构异常，即海马微观结构的变化与威胁处理之间强烈关联，这可能是焦虑／抑郁的一个新的神经环路。鉴于mPFC也与焦虑行为相关，Felix-Ortiz等^[29]对BLA及mPFC (BLA-mPFC pathway通路）共同调节焦虑行为的方式进行了探究，结果显示，激活BLA-mPFC投射可增加焦虑样行为，减少社会互动，而抑制这一途径，焦虑样行为减少和社会互动增加，即BLA-mPFC通路具有双向调节作用，但仍需进一步的研究。