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“旧药新用”是具有挑战性的，除了我们的固有思维和偏见外，“旧药新用”另外一个真正挑战是政策。
But actually, beyond functional fixedness and mental set, there's a real other challenge to repurposing drugs, which is policy.
演讲实录：
从抗结核到抗抑郁症，一切源于偶然
这是一个结核病房，当这张照片是在19世纪末拍摄的，所有人中有七分之一死于结核病。 我们不知道是什么导致这种疾病。 这个假说实际上是你的体格使你容易患病。 这是一种高度浪漫化的疾病。 它也被称为消费，它是诗人和艺术家和知识分子的混乱。 有些人认为它给予你更高的敏感性，并赋予天才才具有的创造性。
到了20世纪50年代，我们知道结核病是由高度传染性的细菌感染引起的，这种感染稍微不那么浪漫，但是我们有可能开发药物来治疗结核病。因此，医生发现了一种新药异丙烟肼（iproniazid），能治疗结核病，他们给病人，病人感到高兴。他们更加外向，并更有活力。这就是第一款抗抑郁药发现的过程。
▲异丙烟肼的化学式（图片来源：维基百科）
所以偶然的发现在科学中并不少见，但它不仅仅是一个快乐的事故。你必须能够识别它发现发生。
两款抗抑郁症药物，都源于偶然发现
作为一名神经科学家，我将和你谈谈我的第一手经验，你想要称之为愚蠢的运气的对面 - 让我们称之为聪明的运气。
首先，来说点背景。自从20世纪50年代以来，我们开发了一些其他药物，实际上可以治疗结核病。至少在美国，虽然不一定在其他国家，我们已经关闭了我们的诊所，可能你们中的大多数对于TB并不太担心。但是很多在20世纪初期关于传染病的情况，就如现在关于精神疾病的情况一样。
我们正处于情绪紊乱症（如抑郁症和创伤后应激障碍）或PTSD的流行中。美国所有成年人中有四分之一患有精神疾病，这意味着如果你没有亲身经历过，或者你的家人没有经历过，那么你认识的人仍然很可能有，尽管他们可能不会说话关于它。抑郁症实际上已经超过了艾滋病，疟疾，糖尿病和战争，成为危害全世界健康的因素之一。而且，像在20世纪50年代的肺结核，我们不知道是什么原因。一旦它发展，它是慢性的，持续一生，并没有已知的治愈。
第二种抗抑郁药的发现于20世纪50年代，也是偶然，这都是从一种使人躁狂抗组胺药，丙咪嗪。人们认识到这种用于治疗结核病或抑制过敏反应药物，也可以用于治疗抑郁症。这种重新利用实际上是相当具有挑战性的。当医生第一次看到异丙烟肼（iproniazid）能够增强患者情绪时，他们并没有真正意识到所看到的。他们还习惯于从传统思维角度，将其纳为作为结核病药物的副作用。
正如你看到的，很多这些患者在1954年经历了严重的兴奋。他们担心上述的作用，可能以某种方式干扰患者从结核病恢复。因此，他们建议异丙烟肼只用于极端肺结核和高度情绪稳定的患者，这与我们将其作为抗抑郁药而不同。他们习惯于从这种疾病的角度看待它们，他们看不到这对另一种疾病的更大的影响。
公平地说，这不完全是他们的错。思维惯性是一种影响我们所有人的偏见。这是一种倾向，只能根据其传统的使用或功能来思考一个对象。这是我们处理问题的一个先入为主的框架。这实际上使我们所有人很难想到“老药新用”。这也是为啥电视会大肆报道一个擅长“老药新用”的人。
上述的两款药物：异丙烟肼和丙咪嗪，它们有共同的特性：他们有可怕的副作用: 肝脏毒性，引起体重增加，引起自杀性。并且，它们两个都增加5-羟色胺的水平，这是大脑中的化学信号或神经递质。这意味着我们必须开发更安全的药物，而5-羟色胺似乎是一个相当好的起点。
抗抑郁症药物，新靶点-5-羟色胺
所以我们开发的药物更具体地关注5-羟色胺，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，其中最着名的是百忧解。这是30年前，从那时起，我们大多只是在优化这些药物。这些SSRIs，比之前的药物更好，但仍然有很多副作用，包括体重增加，失眠，自杀性 - 他们需要一个很长的时间才起功效，如四到六个星期。而只是面对能够对这种药物起作用的患者。但仍有很多病人对这些药物不起反应。
▲选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的调节机制（图片来源：Nature）
这意味着现在，我们仍然没有任何治愈情绪障碍的药物，而只能抑制症状，这就好比一种抗生素和止痛药间的区别。止痛药会让你感觉更好，但不会去做任何治疗这种潜在的疾病。正是在我们的思维中的灵活性，让我们认识到异丙烟肼和丙咪嗪可进行“老药新用”。
首款真正抗抑郁药--Calypsol
在过去几年中，医生已经发现了大概是第一个真正的新抗抑郁药Calypsol，这种药物在几小时或一天内非常快速地工作，它不作用于5-羟色胺，而作用于谷氨酸，它是另一种神经递质。
但不同于其他药物，我们花了20年才意识到，Calypsol是一种抗抑郁药，尽管事实上它是一种更好的抗抑郁药，可能比其他药物。它实际上可能是因为它是一个更好的抗抑郁剂，这是更难我们认识的事实。
▲左：Ketamine Vs 安慰剂对于抑郁症量表评分的改变；右：Ketamine Vs安慰剂 量表评分50%增加的患者比例（图片来源：NIH）
所以在2013年，在哥伦比亚大学，我正在与我的同事研究Calypsol作为抗老鼠的抗抑郁药。Calypsol的半衰期十分短，这意味着它在几个小时内便从体内代谢了。因此，我们会给小鼠注射，然后我们等待一个星期，在此期间，我们也进行别的实验。
最终的我们的实验结果发现：Calypsol能够保护小鼠数周，使其应对压力。我们仅在一年前发表了这个结果，但随后其他实验室也证实了这个结果。我们知道抑郁症和PTSD是不一样的疾病，但它们有个共同点就是：大多数情况都是压力所引起的。创伤性压力，比如战争、暴力和性侵都可能是背后的原因，但不是所有的压力都会引起精神性疾病。
这种感受压力，并从中恢复，而不进展为抑郁症或PTSD，称之为恢复力，并且在每个人间有所不同。而正是缺少这些易感因素和风险因素才导致较高恢复力。我们就这样偶然发现了能够提高恢复力的药物，而这在此种效果在此前的抗抑郁药中都没有出现。
“旧药新用”不仅仅在精神药物领域
正如我之前提到的，“旧药新用”是具有挑战性的，除了我们的固有思维和偏见外，“旧药新用”另外一个真正挑战是政策。一旦仿制药在专利期外，并不再有市场独占权，则这无法鼓励制药公司去开发它们，因为它们不赚钱，没有激励机制。但事实并非如此，不是所有药物都是如此。
▲”旧药新用“在药物研发流程可切入点（图片来源：Drug Target）
可能是从现在开始20，50，100年，等有一天抑郁症和PTSD都消失了。那天，当我们将回顾现在的抑郁症和PTSD，就如我们看待结核病一样，都成为历史了。那天可能正在结束了精神卫生流行病。
但是，作为一个伟大的科学家曾经说过，“只有一个傻瓜肯定的任何东西，一个聪明的人会不断猜测。“
▲Rebecca Brachman女士神经类药物领域的药理学家，致力于研发新药来提高抑郁症等患者的抗压能力和心里承受能力。她同时也是初创公司Paravax的联合创始人。
