去年8月，PD-1单抗Opdivo在一项代号为“CheckMate 026”的非小细胞肺癌（NSCLC）三期临床试验中意外失败，直接拖累BMS股价大幅下滑。但根据刚刚召开的AACR 2017大会发布的一项最新报告，研究人员在采用肿瘤突变负荷（TMB）作为标志物对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究后发现，如果选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker，能显示出更明显的临床获益。
该研究发现，在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，客观缓解率（ORR，47% vs 28%）和无进展生存期（PFS，9.7 vs 5.8个月）均显著优于化疗[1]，这一结果让Opdivo成为NSCLC一线用药重燃希望。
图1 高TMB表达与临床获益显著相关，且优于化疗对照组
要了解这项研究的重要意义，还得从去年Opdivo折戟一线NSCLC治疗的临床试验说起，也不得不提其与老对手默沙东Keytruda相爱相杀的历史。
2016年8月，BMS对外宣布了名为“CheckMate 026”的三期临床试验的核心数据，在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化疗，对PFS（4.2 vs 5.9个月）和OS（14.4 vs 13.2个月）都没有显著提高。反观默沙东的Keynote024研究，在PD-L1表达>50%的NSCLC患者中，ORR、PFS甚至OS均完胜化疗，之后也是凭此数据顺利拿下一线治疗NSCLC的适应症。BMS的股价当时一夜之间跌去200亿美元，以惨痛的代价教育后来者PD-L1表达>5%不是一个好的患者入组指标[2]。
图2 BMS股价暴跌，Merk等股价上涨
2016年10月，在欧洲肿瘤年会上，BMS公布了CheckMate 026的详细数据，结果依旧令人沮丧，即使PD-L1表达>50%的患者，Opdivo的疗效也没有显示优势，股价一天之内又跌了10%[3]。相信此刻BMS的内心是崩溃的，为什么别人家的PD-L1高表达获益这么好？问题究竟出在哪里？
大量的临床前和临床研究显示，Keytruda和Opdivo这两个药物高度相似。在两家公司分别开展的“Keynote 024”和“CheckMate 026”这两项临床试验中，也都是以PD-L1的表达作为入组标准，唯一不同的是Opdivo选择PD-L1>5%作为区分患者的指标，Keytruda选择PD-L1>50%为指标。同为PD-1抑制剂，作用机制也基本相同，且有相似的临床设计，为什么带来了南辕北辙的研究结果？Opdivo当时的这一跤，跌得不明不白。
科学研究容不得侥幸心理，真理也是越辩越明，面对基于PD-1治疗NSCLC的巨大市场，尤其是一线治疗市场，BMS放弃这一领域几乎是不可能的。由于对PD-L1表达检测，本身就存在一些挑战[4-5]，在新的回顾性研究中，研究人员认真考虑了所有可能的影响因素。最终，在2017年4月的AACR大会上，新研究探索了在TMB高表达病人中免疫治疗是否优于铂类为基础的化疗，结果得到了肯定！这是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。这项回顾性研究显示，Opdivo在TMB高表达病人中ORR和PFS结果显著优于铂类为基础化疗。
图3 蓝印计划评估PD-L1的IHC检测的不同方法
事实上，此次研究选择TMB作为区分肿瘤免疫治疗获益人群并非一时的误打误撞，而是有着深厚的科学基础。肿瘤是基因突变积累到一定程度引起的疾病，基因突变产生的肿瘤新抗原会被免疫系统识别，进而被免疫系统杀死和清除。TMB负荷越高，肿瘤表达的新抗原越多，被免疫系统识别的可能性也就越大。除了新抗原数量之外，质量也至关重要[6-7]。
如今，国内不少企业在从事TMB与PD-1药物临床疗效关联性的研究，一些领先企业也已经发布了相关产品，比如裕策生物开发的专门针对肿瘤免疫治疗的基因检测产品YuceOneTM，其核心竞争优势就是在对免疫和肿瘤深刻理解的基础上，针对TMB检测从头设计基因panel，测试结果优于国际同行。此外，在上个月，该公司发起了天梯计划[8]，以进一步的探索和引领肿瘤精准免疫治疗的方向。针对新抗原发现，AACR墙报#628 Neoantigens predicted by clonal mutationanalysis in lung adenocar-cinoma patients 也展现了其和国内科研机构在neoantigen发现和转化应用上的技术实力。
图4 YuceOneTM 检测指标及性能
相比于针对特定基因突变起作用的肿瘤靶向治疗药物，免疫检查点抑制剂疗法代表了完全不同的抗肿瘤机制和疗法。因其对恶性/晚期肿瘤治疗的有效性和多癌种适用性，近年来异常火爆，不断有新的适应症和药物获批。
根据不完全统计，除了已经上市的Yervoy（CTLA-4）、Opdivo（PD-1），Keytruda（PD-1），Tecentriq（PD-L1）之外，全球药物研发管线有数十种免疫检查点抑制剂，国内布局PD-1/PD-L1药物的企业也有数十家。
国内已获批临床的PD-1/PD-L1药物（不完全统计）
企业 |
抗PD-1/PD-L1抗体 |
君实生物 |
JS001；JS003（PD-L1） |
江苏恒瑞 |
SHR-1210 |
百济神州 |
BGB-A317 |
嘉和生物 |
杰诺单抗 |
信达生物 |
IBI308 |
誉衡药业 |
GLS-010 |
康宁杰瑞 |
KN-035（PD-L1） |
基石药业 |
WBP3155（PD-L1） |
根据公开信息显示，誉衡药业、嘉和生物已将TMB纳入其临床试验的检测范围。鉴于AACR大会上对CheckMate 026研究的回顾性分析结果，TMB对可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者有更好的区分度，未来应该会有更多药企选择将TMB纳入免疫检查点抑制剂类药物临床试验的检测范围（来源：测序中国微信公众号）。
参考文献
AACR2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in StageIV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer:An Exploratory Analysis of CheckMate026.
RemonJ,Besse B,Soria JC.Successes and failures: what did we learn from recentfirst-line treatment immunotherapy trials in non-small cell lung cancer? BMCMedicine2017.DOI: 10.1186/s12916-017-0819-3
Chemate026余震，施贵宝再跌10%。
HirschFR,McElhinny A,Stanforth D,et al.PD-L1 Immunohistochemistry Assays for LungCancer:Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay ComparisonProject.[J] J Thorac Oncol,2017;12:208–22
大叔快评：肺癌PD-L1要不要检测？江湖需要一个统一的声音。
RIZVI NA，HELLMANN MD，SNYDER A，etal.Mutational Landscape Determines Sensitivity to Programmed Cell Death-1Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Science，2015,348(6230):124-8.
大叔快评：肿瘤突变负荷（TMB）会是下一个bio-marker吗？
裕策生物：“天梯计划”助力肿瘤精准免疫治疗
