黄褐斑是一种色素沉着性皮肤病，发病机制尚不清楚，主要与紫外线、遗传、内分泌、甲状腺、肝炎和光毒性药物等相关。黄褐斑可通过Wood灯（320 ~ 400 nm）检查分为表皮、真皮、混合和未定型，也有用皮肤CT将黄褐斑分为表皮型（71.5%）和混合型（28.5%）［1］。目前黄褐斑的一线治疗为外用4%氢醌乳膏，可单用或三联疗法（4%氢醌乳膏 + 0.01%氟轻松乳膏 + 0.05%维A酸乳膏，TCC）［2］，但长期使用氢醌的安全性令人担忧（如接触性皮炎、褐黄病或致癌）。近年来国内外对黄褐斑的治疗进行了大量研究，涌现诸多新药物。
黄褐斑的治疗进展
赵思佳 王光平 贾虹
作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科
氨甲环酸治疗黄褐斑的机制尚未完全清楚。Karn等［3］将260例黄褐斑患者随机分为2组，A组除外用氢醌和防晒乳膏外，另口服氨甲环酸胶囊250 mg ，每天2次；B组仅外用氢醌和防晒乳膏。治疗12周后，A组患者的黄褐斑面积及严重指数（MASI）从11.08 ± 2.91降至7.84 ± 2.44，B组的MASI从11.60 ± 3.40降至9.26 ± 3，两组差异有统计学意义，说明在外用氢醌和防晒乳膏的基础上，加用氨甲环酸口服，可以增加黄褐斑的疗效。A组发生不良反应包括月经量减少（14.7%），嗳气（9.2%），腹痛（6.9%）及患者出现心悸、荨麻疹和神经源性水肿各1例。
外用药物一直是黄褐斑治疗的主要方法，对表皮型黄褐斑疗效最好。
2.1 氢醌：4%氢醌乳膏是治疗黄褐斑最常见的药物。氢醌可抑制黑素细胞合成DNA和RNA，同时与酪氨酸酶的底物酪氨酸竞争，减少酪氨酸转化生成黑素。TCC是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于黄褐斑的药物组合。
Chan等［2］观察黄褐斑患者使用TCC和氢醌的疗效，TCC组129例外擦TCC乳膏，每天1次，氢醌组131例外擦4%氢醌乳膏，每天2次。治疗8周后，TCC组和氢醌组总严重程度评分降为“无”或“轻微”者分别为64.2% 和39.4%，两组差异有统计学意义。TCC组48.8%患者及氢醌组13.7%的患者出现轻微不良反应，包括红斑、皮肤刺激、表皮剥脱和皮肤不适感。Gong等［4］对233例患者随机对照试验同样证明，氢醌 + 氟轻松 + 氨甲环酸混合乳膏对黄褐斑有显著疗效，其中试验组113例有效率69.91%，对照组0.88%。除TCC外，以氢醌为基础的联合治疗方案还有4%氢醌乳膏 + 10%乙醇酸乳膏 + 0.01%透明质酸乳膏，其疗效显著、不良反应小［5］。
2.2 氨甲环酸：也可局部应用。Ebrahimi等［6］随机给50例表皮型黄褐斑患者一侧面部外擦3%氨甲环酸溶液，另一侧外擦含3%氢醌溶液 + 0.01%地塞米松溶液，每天2次，治疗12周后，氨甲环酸组的MASI由31.68 ± 10.32降到10.76 ± 9.43 ，氢醌 + 地塞米松组平均MASI由29.52 ± 11.72降至10.48 ± 7.84，两组的自身前后对照差异有统计学意义，组间疗效差异无统计学意义。两组分别有9例和20例患者出现不良反应，包括红斑，皮肤刺激，皮肤干燥和轻微表皮剥脱，提示局部使用氨甲环酸与氢醌 + 地塞米松疗效相同，但氨甲环酸的安全性较氢醌 + 地塞米松好。Na等［7］的试验同样证明了局部应用氨甲环酸对黄褐斑有效，禁忌证包括血管内高凝状态，获得性色觉缺陷和对氨甲环酸过敏。
2.3 木质素过氧化物酶：是一种从黄孢原毛平革菌中提取出的活性酶。因木质素的分子结构和黑素相似，因此，木质素过氧化物酶具有降解黑素的能力。在H2O2的激发下，木质素过氧化物酶能达到快速祛除黄褐斑的效果［8］。Zhong等［9］给予黄褐斑患者面部外擦木质素过氧化物酶洗剂 + 外擦激活剂，每天2次，治疗8周。第28及56天时，用色度仪测量患者面部，观察到黄褐斑及正常皮肤区域亮度值均明显提升，未见不良反应。
2.4 苯丙氨酸：可作为促黑素及β肾上腺素受体的拮抗剂而发挥治疗作用。Katoulis等［10］将40例黄褐斑患者随机分为两组，1组外擦含2%苯丙氨酸乳膏，另1组外擦安慰剂乳膏，每天2次，治疗12周后,苯丙氨酸组20例患者中有17例病情有所改善（中度改善11例，明显改善6例），安慰剂组完成随访的17例患者中4例获得改善，两组差异有统计学意义，苯丙氨酸组及安慰剂组出现不良反应（包括红斑、瘙痒或烧灼感）的例数分别为6例、2例。
2.5 锌：通过抑制铜离子的吸收，使酪氨酸酶缺乏铜离子而丧失活性。Yousefi等［11］将82例黄褐斑患者随机分2组，1组（24例表皮型，16例混合型黄褐斑患者）局部外用10%硫酸锌溶液，另组（27例表皮型，15例混合型）外用4%氢醌溶液，每晚外擦1次，治疗2个月后，锌组的MASI从6.3 ± 2.1降至5.0 ±1.9，氢醌组MASI从6.4 ±1.6降至3.6 ± 1.3，两组差异有统计学意义。虽硫酸锌溶液组疗效较氢醌组差，但锌组仅有2例患者出现炎症后色素沉着，而氢醌组13例患者出现皮肤刺激反应，锌较氢醌更加安全。
2.6 西酸模精华：西酸模是常青石竹目蓼科植物提取物，可抑制酪氨酸酶的活性。Mendoza等［12］比较3%西酸模乳膏与4%氢醌乳膏的疗效，45例黄褐斑患者被随机分为3组，分别外擦3%西酸模乳膏、4%氢醌乳膏及赋形剂，每天2次。治疗8周时，西酸模组、氢醌组和安慰剂组的MASI下降程度分别为 0.60 ± 0.86，0.55 ± 0.62和0.09 ±0.12西酸模组改善程度好于氢醌组。15例接受西酸模精华治疗的患者中有1例出现轻微的脱屑。
2.7 二乙酰伯尔定碱及转化生长因子β1仿生寡肽68：可抑制酪氨酸酶的活性，二乙酰伯尔定碱使酪氨酸酶停留在抑制状态，基于这个原理，Pratchyapurit等［13］招募40例黄褐斑患者进行试验，每例患者睡前局部涂抹4%二乙酰伯尔定碱精华液配方，白天2次涂抹 4%二乙酰伯尔定碱 + 0.05%转化生长因子β1仿生寡肽68 + 防晒乳膏，观察患者的平均MASI：开始为19.4 ± 8.0，第6周16.2 ± 7.4，第12周10.2 ± 6.5，其下降幅度显著。
2.8 丁雷锁辛：可通过抑制酪氨酸及酪氨酸相关蛋白1，达到治疗黄褐斑的目的。Madan Mohan等［14］给52例黄褐斑患者（均为表皮型）涂抹0.3%丁雷锁辛乳膏，每天2次，8周后观察，患者的平均MASI由试验起始时的14.73 ± 0.59降至11.09 ± 0.53（第4周末）及6.48 ± 0.43（第8周末），疗效显著，未出现不良反应。
2.9 氟他胺：是一种非甾体类抗雄激素药物，治疗黄褐斑的机制尚不清楚，推测可能通过影响α黑素细胞刺激素及激活更多的环磷腺苷，最终减少黑素的生成。Adalatkhah等［15］将74例黄褐斑患者随机分为2组，1组局部外用1%氟他胺乳膏，另1组外用4%氢醌乳膏，每天1次，治疗4个月后，两组MASI均显示出明显下降，且基于MASI统计结果显示，氟他胺组疗效优于氢醌组，同时氟他胺组患者满意度较高。
激光祛除黄褐斑是基于“选择性光热解”理论［16］。临床上用于治疗黄褐斑的激光主要有：①无创非剥脱式激光：Q开关激光和强脉冲光；②有创剥脱式激光：二氧化碳激光和铒激光；③介于有创和无创之间的点阵激光。
3.1 Q开关激光：是目前治疗黄褐斑最常用的激光，主要包括：Q开关Nd：YAG 1 064 激光、Q开关Nd：YAG倍频532激光、Q开关红宝石激光及Q开关紫翠宝石激光等。其中，Q开关Nd：YAG 1 064 激光大光斑、小能量、多次治疗的治疗模式应用最为广泛。Hofbauer等［17］用8 mm光斑，0.8 ~ 1.6 J/cm2能量的 Q开关Nd：YAG 1 064 激光治疗黄褐斑，每周1次，共10周，随访发现，治疗后30 d患者的平均改良MASI较疗前改善显著，治疗后90 d平均改良MASI恢复到疗前水平，81%患者出现了黄褐斑的复发甚至加重。疗程结束后7 d取组织病理，皮损处黑素减少量差异无统计学意义。Q开关点阵红宝石激光联合超声导入左旋维生素C［18］，2 940 nm点阵铒激光联合Q开关Nd：YAG 1 064 激光［19］等均被证明具有良好的疗效。
3.2 强脉冲光：相比Q开关激光，强脉冲光能量低、穿透力小，不易引起组织损伤和炎症后色素沉着。Chung等［20］用一种具有多个子脉冲的新型强脉冲光PIP（pulse in pulse，PIP ）治疗黄褐斑，每例黄褐斑患者的一侧面部接受PIP强脉冲光，另一侧接受低能量Q开关掺钕钇铝石榴石激光，6个疗程后可观察到接受PIP强脉冲光照射一侧的黑素指数由201.3 ± 8.7下降至140.2 ± 21.3，Q开关激光一侧黑素指数由192.9 ± 24.3下降至131.0 ± 19.3，两组间疗效显著，但差异无统计学意义，MASI值较治疗前分别下降54.4%和50.0%，未见不良反应，可见该模式的强脉冲光治疗黄褐斑安全有效。
3.3 二氧化碳激光和铒激光：直接磨削色斑区域表皮和真皮乳头层，彻底破坏黑素细胞，疗效显著但极易造成亚洲黄褐斑患者的炎症后色素沉着，国内研究报道较少。Attwa等［21］对15例难治性黄褐斑行铒激光治疗,皮损处MASI值改善显著，但所有患者均出现短暂的炎症后色素沉着。
3.4 点阵激光：既有剥脱式激光疗效显著的优势，又有非剥脱式激光愈合快、色素沉着少的特点。Wanitphakdeedecha等［22］给黄褐斑患者面部使用波长1 410 nm，能量20 mJ的点阵激光，每月照射1次，共5次，治疗后患者的黑素指数、视觉模拟评分及MASI结果均有明显好转，不良反应包括红疹、干燥和炎症后色素沉着。建议使用小面积的点阵激光可减少不良反应。
4.1 化学剥脱剂：传统的化学剥脱剂可通过局限性剥脱表皮细胞的方法直接清除表皮内黑素，对难治性黄褐斑疗效较好。常见的化学剥脱剂包括水杨酸、维A酸、乙醇酸、羟基乙酸和三氯乙酸等。Moubasher等［23］分别给3组黄褐斑患者外用浓度20%、25%及30%的三氯乙酸换肤，每2周1次，共8次，3组患者的MASI改善度分别为39.9 ± 20.7、64.7 ± 21.9和24.7 ± 33.3，以25%三氯乙酸换肤疗效最佳。30%三氯乙酸组出现不良反应较多，包括接触性皮炎（33.3%）及炎症后色素沉着（13.3%）。治疗结束3个月后随访，32%疗效较好的患者出现了黄褐斑复发。
4.2 物理磨削术：包括皮肤磨削术和微晶磨削术，通过磨削表皮细胞以促进新表皮增生，前者深度达到真皮乳头或真皮网状层；后者仅去除表皮的最上层。Kunachak等［24］对410例难治性黄褐斑患者进行了皮肤磨削术，97%患者的黄褐斑获得了永久性清除，仅有3%患者出现治疗后复发。不良反应主要包括一过性的充血（35%）和色素沉着（40%），2例增生性瘢痕，1例永久性色素减退。
唐志坤［25］总结治疗黄褐斑的经典古方，包括逍遥散、当归芍药散、六味地黄丸、血府逐瘀汤、大黄蛰虫丸、桂枝茯苓丸和八珍汤等，被证明有一定疗效。经典方剂制成的中成药也开始应用，如加味逍遥丸、血府逐瘀汤、八珍益母丸等。
综上所述，随着对黄褐斑发病机制的探索日益深入，血管生长因子，黑素生成基因，H19基因，诱生型一氧化氮合酶，Wnt通道调控基因的发现，为黄褐斑治疗提供新的思路。
参考文献（略）
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2017.01.005
《国际皮肤性病学杂志》，2017，43（1）：17-20
