复方黄黛片是APL 治疗领域的一线药物，五年生存率在90%以上
复方黄黛片是亿帆医药的独家品种，主要治疗APL（急性早幼粒细胞白血病）患者，成分是硫化砷，五年生存率在90%以上，基本可以治愈APL。
相比静脉砷剂，口服版本的复方黄黛片采取“君臣佐使”思想，可改
善患者预后、提高生活质量，大幅降低住院费用
复方黄黛片源自“君臣佐使”配伍原则，并被现代医学证明疗效优于单方，成分中的青黛等起到了辅助治疗的作用，降低了不良反应。北大人民医院临床研究证实，复方黄黛片可取代ATO，可改善患者预后、提高生活质量以及降低医疗费用，复方黄黛片新进入2014 年中国APL指南，顺利成为一线用药。
血液肿瘤创新药在中国的商业化，外资药企富有更多的成功经验
作为患者人数较少的血液肿瘤药物，必须采取以价补量的战略，在欧美，血液肿瘤是诞生了美罗华、格列卫、瑞复美、万珂等重磅炸弹的领域，主要是FDA 对孤儿药的政策支持和医保部门的支持。
在中国，伊马替尼等孤儿药通过科学定价和适应症拓展也做到了20 亿收入的体量，是国内运作相关药物企业的成功经验。
盈利预测与投资评级
亿帆收购天康，结合国药一心，搭建以复方黄黛片为核心的血液肿瘤线，重塑销售战略：①复方黄黛片效仿格列卫，科学定价+适应症拓展，有望成为大种；②收购国药一心血液肿瘤线，为后来持续性增长搭建丰富的管线，目前共有2个上市新药，8 个在研品种；③组建以全球血液瘤龙头新基制药销售骨干为班的销售团队，覆盖国内主流血液科室。
复方黄黛片在2015 年才进入亿帆体内，收入占比不高，但未来对业绩的贡献会不断增大，我们预计公司17-19 年EPS 分别为0.77 元/0.92 元/1.11元，对应PE 为21/18/15 倍。公司业绩持续稳定增长，给予“买入”评级。
风险提示
复方黄黛片未进入医保；复方黄黛片降价以及销售不及预期；核心产品招标降价；创新药上市低于预期；海外业务拓展低于预期。
正文
APL 是白血病的一种亚型，以 出血倾向为最重要的临床特点
APL全称为急性早幼粒细胞白血病，是白血病的亚型，在整个白血病患者人数占比在10%~15%。
FAB分型法将急性白血病分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴系白血(ALL)，各包括L1~L3和M1~M7共10个亚型；APL属于M3型AML，包括M3a(粗颗粒型)和M3b(细颗粒型)两个亚型。
APL主要临床特征是具有出血倾向,早期死亡率高
APL是一种特殊的白血病。出血倾向是APL最突出的临床特点，患者发生率达72%~90%，10%~20%的患者死于早期出血；弥漫性血管内凝血(DIC)是APL的重要并发症，发生率约60%。
“砒霜” 最早来源于民间验方，哈医大和上海瑞金发扬光大为“上海方案“， 最终进入 NCCN 指南，获得全球公认为 APL标准疗法。
砒霜早期用来以毒攻毒，后来发现却是小分子靶向药物。
砒霜为较为纯净的As2O3，中文为三氧化二砷，目前是治疗APL的标准疗法，整个过程中，哈医大和上海瑞金的科学家做出了世界性的贡献。
砷剂从以毒攻毒到以PML-RARα融合基因进行检测。最早的中医理念可能是以毒攻毒，治疗毒淤，后期瑞金在Science发表论文，证明癌蛋白PML-RAR61是直接药物靶点，实质是一个小分子靶向药物，可以通过PML-RARα融合基因的检测来作为标志物。
砷剂是一个没有耐药性的靶向药物。同时跟伊马替尼、吉非替尼需要研制出达沙替尼、AZD9291等应对复发耐药不同，砷剂可以再次应用到复发患者，起到与第一次相似的疗效，可以说是中国科学界赠送给全球患者的财富。
砒霜治疗白血病的发展历程
①哈医大第一个发现，最早来源于民间郎中的祖传配方。由哈医大大夫下乡发现民间验方，韩太云药师把多组分的栓剂改成单组分的注射液，张庭栋等医生逐步发现是治疗急性早粒白血病的特效药。1984年，张亭栋团队报道癌灵1号治疗AML病例81例，完全缓解率(CR)达27%，并发现对APL治疗有效。
②90年代与ATRA联用，瑞金团队与哈医大构建上海方案。80年代瑞金医院全球首创使用ATRA（全反式维甲酸）用于细胞分化治疗APL并取得成功，CR率超过80%，也是非常重要的国际贡献，但该疗法复发率较高，会产生耐药。后来瑞金团队与哈医大团队开展联合研究，并研制出ATRA+ATO治疗APL的“上海方案”，APL患者5年无病生存率逾90%。
③90年代砷剂疗法经过上海瑞金医院王振义,陈竺教授等医生的进一步临床验证，发表在国际学术期刊上，得到全球公认。1996年12月，美国召开全美血液大会，张亭栋和时任上海血液研究所所长的陈竺教授受邀参加，并详细介绍了15例砷剂治疗复发白血病症，引起轰动；1998年之后，ATO治疗APL被国际医学界广为接受，并成为APL治疗的标准选择之一。目前上海方案进入美国国立综合癌症网络(NCNN)指南推荐，成为APL治疗的重要标准选择。
复方黄黛片主要成分是雄黄，中文名称是硫化砷，是治疗APL的口服版方案。中国科学院、解放军210医院和北大人民医院做出了重要贡献。
复方黄黛片主要成分是雄黄，其中雄黄主含硫化砷(As2S2,As4O4)，可以跟三氧化二砷起到同样的治疗作用，最早在元明时代的古书中有记载，在中医科学院使用青黄散，在解放军沈阳军区210医院使用了复方黄黛片，后来经过北大人民医院和上海瑞金医院进一步临床验证，成为标准疗法，2014年进入了中国版APL指南。
砒霜治疗白血病的发展历程
古代医书和民间验方记载，雄黄曾用于治疗白血病。雄黄、砒石和砒霜均为传统中药材，毒性剧烈且均含砷元素，建国以来，我国各地医师曾多次以砷剂入药、治疗白血病，包括六神丸、牛黄解毒片、青黄散和七星丹等。青黄散在元代医书《世医得效方》和明代《奇效良方》中均有记载，主要用于解毒。
20世纪60年代，周霭祥医师(现为中国中医科学院荣誉首席研究员)开始应用青黄散治疗白血病。
20世纪80年代，复方黄黛片诞生，又名“白血康”，由中国人民解放军第210医院中医血液病医院的黄世林教授首次制成。
2007年10月，北京大学血液研究所黄晓军团队联合全国7家血液病治疗中心，开展“口服砷剂(复方黄黛片)和静脉砷剂(亚砷酸)治疗急性早幼粒细胞白血病的多中心前瞻性随机对照试验”，显示复方黄黛片非劣效于三氧化二砷。
2014年复方黄黛片进入APL中国指南，可在多个治疗阶段作为ATO的替代药品。
复方黄黛片源自“君臣佐使”配伍原则，并被现代医学证明疗效优于单方
复方黄黛片是解放军医院名医依“君臣佐使”配伍原则制成的APL治疗药物。复方黄黛片诞生于20世纪80年代，又名“白血康”，由中国人民解放军第210医院中医血液病医院的黄世林教授首次制成。他认为APL为“邪实本虚”所致，病因为正气不足、邪毒内蕴、耗伤营阴、耗损骨髓、髓内瘀滞，以致生血不足、气血两亏。
中医配药讲究“君臣佐使”配伍原则，最早见于《内经》，《神农本草经》等中国古代医书中亦有记载，《素问·至真要大论》将该原则解释为“主药之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使”。复方黄黛片中，雄黄为君，以毒解毒；青黛为臣，除热解毒，兼可凉血，协同增强雄黄清热解毒的作用；丹参和太子参为佐使，丹参活血祛瘀，太子参益气生血。
现代医学分子研究结果支持上述结果，复方黄黛片及“君臣佐使”配伍原则登上美国顶级杂志。2008年3月，中科院陈竺院士在美国著名杂志《国家科学院院刊》(PNAS)发表文章《剖析对急性早幼粒细胞性白血病有良好疗效的中药复方黄黛片的分子机制》(原文名称为“Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar-Indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia”)，详细说明了复方黄黛片的“君臣佐使”配伍原则，并从分子水平阐释了复方黄黛片的多成分多靶点作用机理。
四硫化四砷是本方的“君药”，它直接作用于癌蛋白，通过诱导其降解，从根本上逆转癌细胞的疯长，使其分化成熟。丹参酮和靛玉红作为本方的辅助药物，主要是通过促进癌蛋白的泛素化并加快其降解，进一步促进白血病细胞的分化成熟，抑制癌细胞的细胞周期及分裂增殖来发挥作用。
动物试验结果还表明，使用了青黛以后雄黄的毒副作用大幅度降低。这些体现了典型的“臣药”和“佐药”的功效；并且丹参酮和靛玉红通过增加运送四硫化四砷的通道蛋白的数量，显著增加了进入白血病细胞的四硫化四砷浓度，从而提高了疗效，两者都起到了“使药”的作用。复方黄黛片通过各组分的联合应用，产生了大于三个组分加和的协同效应。
人民医院临床研究证实，复方黄黛片可取代ATO，可改善患者预后，提高生活质量以及降低医疗费用。
解放军医院以复方黄黛片临床主治或伍用化疗APL，疗效显著。1988年7月至2005年1月，中国人民解放军第210医院中医血液病医院共计收治204例APL患者，60日内CR患者196例，占比98.3%，最短CR时间为21天，平均(45.91±9.63)天；其余8例患者亦均于65~107天获CR。
多中心试验证实复方黄黛片非劣于ATO，患者依从性促使复方黄黛片替代上海
方案中的ATO。2007年10月，北京大学血液研究所黄晓军团队联合全国7家血液病治疗中心，开展“口服砷剂(复方黄黛片)和静脉砷剂(亚砷酸)治疗急性早幼粒细胞白血病的多中心前瞻性随机对照试验”，结果证实：口服砷剂组(ATRA +As4S4)的疗效非劣于静脉砷剂组(ATRA+ATO)；CR率及3年无病生存率无显著差异。2013年11月20日，此项研究结果在著名期刊《美国临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)得以发表。
这项研究有希望促成APL从住院治疗到门诊治疗的重大革命，并可改善患者预后、提高生活质量以及降低医疗费用。
复方黄黛片的优势在于口服依从性，节省住院费用，提高患者生活质量。静脉砷剂需要患者每天住院挂点滴，每次挂3-4个小时，连续挂四周为一个疗程，而复方黄黛片可以口服，不需要住院，因此在疗效可替代的前提下，有很大的优势。
复方 2014年进入中国APL治疗指南，口服砷剂是治诊疗APL新阶段。
2014年复方黄黛片进入中国APL诊疗指南，可在多个治疗阶段作为ATO的替代药品。根据中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014版)，ATRA+复方黄黛片已成为APL治疗的标准选择之一，复方黄黛片对ATO的替代作用主要体现在诱导治疗和维持治疗两个阶段。
血液肿瘤，又称血液系统恶性肿瘤，它包括各种类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。血液肿瘤以骨髓及髓外造血器官正常细胞恶变成大量肿瘤细胞为特征，可侵袭及转移至全身，进而导致患者死亡，严重威胁着人类的健康。
血液瘤药物的商业化主要是以价补量，外资药年均费用普遍在10万以上。血液
瘤是一个患者人数非常少的领域，全国白血病新发人数不到8万人，美国人数更少，但是在欧美去诞生了许多重磅炸弹，收入在数十亿美金左右，这主要由于FDA的孤儿药政策和医保对孤儿药的慷慨，特别是血液瘤药物的价格都十分高昂，在美国主流创新药年费用大部分在10万人民币以上，来那度胺更是高达60万人民币以上。
注射砷剂在 99 年上市，采取尴尬的低价策略导致场规模不足亿元
注射砷剂的原研是哈医大药厂，双鹭药业产品可理解为Me-too药，采用冻干剂型。药智网数据显示，目前国内总计有2个注射用ATO品种获批，哈医大的亚砷酸氯化钠注射液在99年上市，双鹭药业的(注射用)三氧化二砷在2008年上市，前者是注射液，后者是冻干粉针，从适应症和用法用量看，两个品种可以进行替代。
患者数量统计，预计当前我国每年新增1万例APL患者。2016年1月，中国医学
科学院陈万青教授在全球癌症领域顶级杂志《CA Cancer J Clin》发表文章“Cancer Statistics in China, 2015”，预计2015年我国白血病发病人数约为7.53万；另中国医学科学院学报文章显示，按照白血病发病率分布，AML约占白血病发病的58%；APL约占AML发病的19%。综合估计，当前我国APL每年发病人数约为(7.53万)x(58%)x(19%)≈1万人。
面对每年新增1万患者，在定价上，哈医大作为校办企业，当时采用的比较尴尬的销售策略，年费用在1万元左右，双鹭药业的定价考虑到竞争关系保持跟随策略。
①年费用约万元，远低于外资药企。每支100多元，疗程费用约3500元，按照2年诱导维持总共6个疗程计算，年花费在1万元，跟外企的十万元年费用不可相提并论。
②从其他方面来说，国内定价制度导致医院药价只能一直降下去。作为一个在1999年上市的新药，每年费用大约1万元，90年代末符合当时国情的，北京的房价当时在每平米3000-4000元，但是国内的定价制度导致药价一直再降，如北京地区，10mg规格三氧化二砷注射液价格由2010年的204元下降到2014年的133.45元，降幅达35%。
整个市场规模目前约1亿元。米内网数据显示，2016年前三季度重点城市公立医院三氧化二砷的销售额约为1623万元，预计国内总市场规模为1亿元。市场份额中，双鹭药业与哈医大分别占54%和46%。主要是双鹭药业的粉针剂比水针质量更加稳定，同时2010年哈医大药厂质量出了问题，丢掉了部分市场。
注射用三氧化二砷的市场天花板在2亿元。按照每人每年1万元费用，每年使用人数预计在2万人（平均治疗2年计算），整个市场空间大概在2亿元，目前市场规模只有1亿元，应该是部分APL患者没有接受治疗或者未严格按照要求治疗所导致的。
格列卫作为孤儿药，在国内采取灵活的定价策略，拓展多个适应症，国内市场规模在 20 亿元
伊马替尼原研厂家是诺华制药，主要治疗各期慢性髓细胞白血病(CML)，是一线疗法，2001年在美国上市，全球最高销售额为47亿美金，在国内2001年上市，市场规模在20亿元左右。
格列卫在国内采取灵活的定价策略，国内年用药金额大约7-8万元。格列卫在国内2001年上市，单月用药金额在2.4万元，全年在28万元，考虑到多数患者参与买三赠九的赠药活动，我们估计平均花费在每年7-8万元。
格列卫的主要适应症是CML，国内发病率低（西方发病率高，在1.6-2/10万），只有0.39-0.55/10万，每年新发患者5-6千人，但是由于疗效很好，10年无进展生存率超过80%，成了慢性病用药，新发患者成为了存量患者，按照服用三年计算，每年使用人数在1.5万~1.8万人左右。
格列卫在美国拓展了10个适应症，在国内主要拓展了GIST领域，适应症范围的扩大是其销售额增长的第二大原因。胃肠道间质瘤发病率在1-2/10万，国内患者人数大概在1.5-3万人，是CML的3倍以上，格列卫作为一线用药，市场容量大幅增加。
复方黄黛片在2009年上市，天康药业为国内独家生产企业
1995年，复方黄黛片获得军队制剂批准；2002年获得临床批件；2004年申报组方专利；复方黄黛片由天康药业负责产业化，2009年7月获得CFDA上市批准，2009年8月制证完毕。
天康药业属于天康集团，医药并非集团主业，经验不善，随后亿帆医药以2.4亿元进行收购，并更名为天长亿帆。
天康集团主营业务为仪表电缆，在医药行业经验不足，天康药业2014年总收入仅0.57亿，亏损110万元。
2015年8月，亿帆医药全资子公司亿帆生物以自有资金2.4亿元收购天康药业100%股权，2016年2月天康药业更名为天长亿帆制药有限公司(天长亿帆)。复方黄黛片成为亿帆医药独家持有品种。
亿帆医药又以2.35亿元受让国药一心所持有的“7个血液肿瘤类在研品种、1个血液科相关产品技术”的搭建整个血液肿瘤线，同时组建国内一流的销售团队。①复方黄黛片与国药一心的8个血液肿瘤药物，以及亿帆医药代理的阿柔比星，共同组建了亿帆医药的血液肿瘤线，共有2个上市药物和8个在研品种，不仅可以治疗M3型的AML，还可以治疗NHL、骨髓瘤、ALL等领域，渠道成本大幅降低；②同时公司销售队伍核心人员来源于全球血液病龙头塞尔基因公司(Celgene;又称:新基医药)，覆盖全国血液科医院，销售实力处于国内一流水平。
复方黄黛片效仿格列卫，科学定价+适应症拓展， 市场空间较大
APL领域理论最大使用患者人数在2万人。复方黄黛片在2009年上市，主要治疗APL，全国新发患者大概1万人，按照两年治疗周期来看，每年用药人数在2万人左右，因此需要效仿格列卫，采取科学定价和适应症拓展的策略。
在定价上，复方黄黛片每年理论用药金额在6万元左右。复方黄黛片每瓶100片，售价1670元，一个循环周期需要8瓶左右，每年4个循环周期（两年8个循环周期，参考APL指南），大概32瓶，合计约6万元。
适应症拓展上，慢性粒细胞联用，骨髓瘤和真红都有可拓展空间。①复方黄黛片在临床治疗慢性期和急变期CML方面效果良好。2016年5月，亿帆鑫富联合华威医药公布慢性期CML III期临床研究结果：复方黄黛片联合甲磺酸伊马替尼治疗的方案比国际多中心临床试验单用伊马替尼疗效增加20%。②在骨髓瘤和真红上，复方黄黛片也有可拓展的空间。
效仿伊马替尼等明星药物，我们预计复方黄黛片有比较大的市场空间。随着复方黄黛片实行科学定价和适应症拓展策略，我们认为复方黄黛片在未来APL市场，再加上CML等多个适应症市场，有比较大的市场空间。
复方黄黛片国际化的前景分析
首先，复方黄黛片做海外孤儿药临床试验时间和成本低廉。作为APL一线用药，复方黄黛片基本可以治愈APL，疗效确切，可口服，依从性良好，放到全球范围内，学术认可度也很高。同时复方黄黛片作为孤儿药，临床试验成本很低，周期很快。注射用三氧化二砷只做了40例APL患者的临床试验就获得FDA的批准，从IND到NDA不到3年。
其次，Trisenox®在美国费用为7万美金/年，是国内50倍。价格方面：注射用三氧化二砷在欧美已经上市（美国2000年，欧洲2002年），商品名Trisenox®，原研厂家CTI后来被Teva收购，单价大概在10mg装为709美金，疗程费用折合7万美金一年，大约是国内价格的50倍。
适应症人群方面，欧美每年有5000-7000名APL患者可以接受治疗，市场空间在3-5亿美金：APL在欧美发病率低，欧洲大概是1500-2000人，美国新发1000-1500人，按照中国指南，每年应该有5000-7000人使用，目前销售额在0.25亿美金，但是随着从二三线升级为一线用药，可以用于新被诊断的患者，市场空间开始打开。Trisenox®在美国主要是治疗复发和难治性APL，换句话说欧美蒽环类和ATRA是主流药物，Trisenox®则是二三线药物，只能用于主流药物治不好的患者，因此使用率不高。CTI公司是一个小公司，做了40例临床之后，在这方面也没有进一步投入。
2016年11月,Teva在欧洲把Trisenox®变成了一线用药（与ATRA联用，50个月总生存率达到了99%，取得了非常惊喜的研究成果），获得了EMA的批准，未来市场空间进一步打开。
CTI公司核心专利在2018年到期，复方黄黛片可以在美国上市。Trisenox®的原
研公司不仅设置了注射用砷剂的专利，还设置了口服雄黄的专利，US20040028750，主要专利在2018年10月份到期。在专利到期后通过FDA批准即可上市。
根据全景网互动平台，公司正在进行复方黄黛片美国上市的相关咨询与准备。
复方黄黛片未进入医保；复方黄黛片降价以及销售不及预期；核心产品招标降价；创新药上市低于预期；海外业务拓展低于预期。
法律声明：
本微信号推送内容仅供广发证券股份有限公司（下称“广发证券”）客户参考，其他的任何读者在订阅本微信号前，请自行评估接收相关推送内容的适当性，广发证券不会因订阅本微信号的行为或者收到、阅读本微信号推送内容而视相关人员为客户。
完整的投资观点应以广发证券研究所发布的完整报告为准。完整报告所载资料的来源及观点的出处皆被广发证券认为可靠，但广发证券不对其准确性或完整性做出任何保证，报告内容亦仅供参考。
在任何情况下，本微信号所推送信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。除非法律法规有明确规定，在任何情况下广发证券不对因使用本微信号的内容而引致的任何损失承担任何责任。读者不应以本微信号推送内容取代其独立判断或仅根据本微信号推送内容做出决策。
本微信号推送内容仅反映广发证券研究人员于发出完整报告当日的判断，可随时更改且不予通告。
本微信号及其推送内容的版权归广发证券所有，广发证券对本微信号及其推送内容保留一切法律权利。未经广发证券事先书面许可，任何机构或个人不得以任何形式翻版、复制、刊登、转载和引用，否则由此造成的一切不良后果及法律责任由私自翻版、复制、刊登、转载和引用者承担。
