▎药明康德/报道
“你骨折过多少次？”一名记者问史蒂芬·皮特（Steven Pete）。
“天呐，我也不知道，” 史蒂芬笑了起来：“大概有70、80次吧。”这实属情有可原——史蒂芬是一名几乎没有痛觉的“怪人”，压根不知道自己有没有受过伤。
▲史蒂芬是一名先天无法感知疼痛的患者（图片来源：WIRED）
1981年，史蒂芬在华盛顿州的一个小镇出生。在生命中的前6个月，他看上去和其他婴儿没有什么不同。但不久，刚长出牙齿的史蒂芬突然啃掉了自己的半个脚趾。再长大一点，他又不知疼痛地一直用头撞墙，脑袋发肿都不停止。他的父母只能给史蒂芬戴上头盔，并用长筒袜裹住他的四肢，再用胶带给缠上，以防他再啃掉些什么。
小镇里的医生从未听说过类似的病情。但在一番研究后，一名敬业的儿科医生在全世界找到了大约40名和史蒂芬的症状类似的患者。他们被诊断患有“先天性疼痛不敏感”，一种也许和遗传有关的疾病。然而没有人知道这种疾病背后的病因，更不要说治疗方法了。
▲感知刺激、传递神经信号、大脑感知疼痛、并进行持续感知，在生物学中，这一过程对个体的安危有着极其重要的作用（图片来源：WIRED）
男孩们往往认为自己是超级英雄。在年轻的史蒂芬看来，他就像是被生物改造过的超级战士，不知疼痛，无惧死亡。但在生物学中，疼痛实际上是一种非常重要的信号。它让大脑知道，我们正在做的事非常危险，需要立刻停止，并马上寻求帮助。“我只有一些奇怪的感觉”，史蒂芬说。这种感觉与我们所知的疼痛并不一样，因此也无法给他带来警示。在30多岁的生命中，他的全身上下布满伤痕。“如果我能感到疼痛，那我的日子一定过不下去了。”成年的史蒂芬对自己的身体状况有了清楚的认识。多年来积累的伤痛一旦被大脑所感知，将让他痛得寸步难行。
史蒂芬不知道，离他居住地只有1个半小时车程的地方，有着另一名出现奇怪疼痛症状的患者，她的名字叫帕姆·科斯塔（Pam Costa）。但与史蒂芬的症状截然相反，帕姆无时无刻不处在疼痛中。医生告诉帕姆，她的疾病叫做“红斑症”，俗名叫“着火症”。她的全身遍布红色斑点，而有这些斑点的地方，就有疼痛。医生说，这是因为她全身的血管有炎症。这些炎症会由于环境的些微变化变得疼痛异常。甚至是气温些微上升，对帕姆都是剧痛。长年以来，除了大量服药外，帕姆不得不穿着宽松的衣服，抱着冷冻过的枕头睡觉。只有这样，她才能获得些许的安宁。
▲与史蒂芬不一样，帕姆一生都饱受疼痛的折磨（图片来源：WIRED）
“你知道双脚冻得失去知觉，再突然升温时，脚部感到的那种灼热感吗？”帕姆说：“这种灼热就是我一直以来的感觉。”
帕姆11岁的那年，梅奥诊所的一名医生突然给她寄了一封信，信里说到帕姆的一名表姐妹同样一直抱怨感到疼痛。医生做了一番研究后，发现这种奇怪的症状在帕姆的大家庭中非常普遍。在五代人中，帕姆家族多达29人出现了“红斑症”。显然，帕姆也遗传到了同样的毛病。然而，医生仍然不知道这种疾病背后的病因。
来自中国的一项研究改变了一切。2004年，北京大学第一医院皮肤科的几名研究人员发现，有一个家族连续三代饱受“红斑症”的困扰。基因测序分析表明，一个叫做SCN9A的基因在这些患者中出现了突变。这是人类首次将一个基因与“红斑症”联系起来。
▲来自中国的科学家首次将SCN9A基因突变与“红斑症”联系到了一起（图片来源：《Journal of Medical Genetics》）
远在大洋彼岸的耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）神经科学与再生研究中心的主任史蒂芬·韦克斯曼（Stephen Waxman）教授读到这则论文时一跃而起。这名71岁的长者花了半个多世纪，想要阐明疼痛有关的细胞通路，而他的研究集中在了神经元细胞膜上的钠离子通道。他相信，其中一类叫做Nav1.7的通道可能对人类感知疼痛起到了关键性的作用。在他的设想中，外界的刺激能打开Nav1.7通道，使足够的钠离子通过。这些离子会进一步在大脑中产生疼痛的信息。当刺激消失时，Nav1.7通道也随之关闭。因此，一旦Nav1.7通道出了问题，人类对疼痛的感知也会随之发生变化。
编码Nav1.7通道的基因，正是SCN9A。中国科学家们的发现，给他大半辈子的研究带来了重要线索。
在中国科学家们的启示下，韦克斯曼教授决定寻找罹患“红斑症”的家族，并深入研究他们的SCN9A基因，试图阐明它的分子机理。
▲中国的发现让韦克斯曼教授得以深入SCN9A基因突变背后的分子机理（图片来源：耶鲁大学）
帕姆的家族就这样进入了研究人员们的视线。韦克斯曼教授从这个家族中的16名成员中提取了DNA，扩增了他们基因中的SCN9A序列，并将这些基因进一步在细胞中表达。研究发现，由于SCN9A基因上的突变，这些“红斑症”患者的Nav1.7通道更容易打开——那些轻微的刺激，都会促发Nav1.7通道的开启，造成痛感。此外，这些通道打开的时间异常久，进一步加重了患者的不适。“我们终于有了充分的证据，将Nav1.7通道与疼痛联系到了一起。” 韦克斯曼教授说。
在帕姆的病因终于得到阐述之时，先天对疼痛不敏感的史蒂芬也迎来了人生的一个转折。2001年，一家位于加拿大的医药企业Xenon Pharmaceuticals对“无痛患者”产生了兴趣。尽管没有任何基因已知与疼痛不敏感相关，但研究人员发现，一些家庭中的多个成员会出现这一症状，因此它很有可能是一种遗传病。为此，这家医药企业开始招募更多的患者，并先后联系到了12个出现这一症状的家庭。进一步的基因检测发现，这些患者无一例外，有一个基因突变。
这个基因还是SCN9A。
研究人员表明，这个特殊的突变使Nav1.7通道失去了原有的作用。它总是保持关闭，因此无法将疼痛信号传递到大脑。尽管史蒂芬没有参与这项研究，但信息几经辗转，还是让他知道了自己的病因，并参与到了后续的研究中。
听说这个消息的还有韦克斯曼教授。2007年，他读到了这项关于SCN9A突变使Nav1.7通道失活的研究。“我感到难以置信。SCN9A就好象是一枚硬币，我们竟然看到了它的两面！” 韦克斯曼教授回忆说：“SCN9A实实在在是控制疼痛的关键基因。”
更重要的是，这项由Xenon科学家带来的研究表明，如果我们能靶向Nav1.7通道，也许就能带来新一代的止疼药。
▲Xenon实践了它“从家庭到基因，从基因到药物”的口号（图片来源：Xenon官方网站）
研究人员相信，这样的药物能造福广大的患者群体。近年来，罹患关节炎、带状疱疹，以及其他疼痛难忍的疾病的患者人数不断上升，而一些常规的止疼药未必总是起效，而且有药物滥用的风险。全新的止痛药无疑将让这些患者有望回归正常生活。“至少有5、6家公司正在开发钠离子通道抑制剂，它们能选择性抑制Nav1.7通道。” 韦克斯曼教授说道。但前方并非坦途。如何保证药物只抑制Nav1.7通道？如何让药物只是缓解疼痛，而不是彻底关闭这种通道？这些都是药物研发人员需要考虑的核心问题。
Xenon目前取得了一些成果。在尝试了数千种分子后，它们找到了一种能“塞住” Nav1.7通道，并且不会引起严重副作用的分子。基于这款药物，研究人员开发了一款叫做TV-45070的在研新药，并正在“红斑症”患者身上做试验，了解是否能减缓这些患者的疼痛。早期研究表明，4名受试者中的3名表示，疼痛水平有显著降低。目前，研究人员正在一项有330名患者参与的2期临床试验中，检验TV-45070的效果。
▲TV-45070正处于2期临床之中（图片来源：Xenon官方网站）
韦克斯曼教授在耶鲁大学的研究团队也正在助力辉瑞（Pfizer）开发另一款Nav1.7通道抑制剂。在5名“红斑症”患者中，有3人的疼痛得到了缓解。
此外，Amgen公司也正在寻找类似的解决方案。2012年，他们发现来自智利狼蛛的一种毒素能靶向Nav1.7通道，但对其他钠离子通道的影响甚微。因此，Amgen的研发人员正在改造这种毒素，让它更具活力。
尽管离这些药物获批上市还有一段距离，科学已经改变了患者们的命运。2011年，帕姆来到了耶鲁大学，亲眼见到了那个折磨了她一生的蛋白，并理解了自己发病的前因后果。“这段经历我永生难忘，”帕姆说：“这是我这辈子感到最值的事。”随着药物的研发，她的病情也有望得到控制。
史蒂芬的故事则有些特别，靶向Nav1.7通道的药物无法让它的突变蛋白恢复活力，而史蒂芬也无意感知身上难以忍受的疼痛。他最关心的，是后代的健康——他希望将这种暂时无药可救的疾病终止在自己身上，而不用影响后人。2008年，他的女儿诞生了。在产房，他焦急地问医生：“她会感到痛吗？”医生戳了一下他的女儿，随之而来的是女婴的嚎啕大哭。这哭声对史蒂芬来说，简直是生命中的天籁。
参考资料：
[1] How a single gene could become a volume knob for human suffering
[2] 耶鲁大学官方网站
[3] Xenon公司官方网站
