杨悦 | FDA的药品监管政策：严格而灵活

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杨悦. FDA的药品监管政策：严格而灵活（上） [N].中国医药报，2017-04-21(03).

杨悦. FDA的药品监管政策：严格而灵活（下） [N].中国医药报，2017-04-24(03).

 FDA高度重视战略高度，其战略是多维的，有领先战略，有全球化战略，有风险沟通战略等。FDA的创新战略目标是保持美国在生物医疗创新的全球领先地位，阻止严重慢性和传染性疾病对美国人民的健康威胁。2009年，FDA把风险沟通纳入其战略职能，发布风险沟通战略计划，以减少FDA与利益相关方在风险方面的认识差异，强化社会和公众的风险意识，使FDA以风险监测者、发现者、控制者、监督者形象出现，自称公众健康守门人。

        FDA的监管理念是保护和促进公众健康，其关注点侧重于健康，而非产品本身。在健康理念指引下，凡是有利于公众健康的都积极鼓励，凡是可能给公众健康带来风险的都加以控制。其监管手段和措施可谓灵活，采取一切灵活有效率的措施让患者更及时、更可及地获得更好的、更安全有效的治疗，这些措施如临床试验的默示许可（IND）、同情使用、紧急授权、风险控制计划等等。同时，从企业角度出发，力求更快、更公平、更可预见的制度设计，很多制度经历了先指南后立法的循序渐进过程，制度灵活性逐渐被立法确立下来，以实现其鼓励创新的战略目标。

 创新就是做别人没有做过的事。创新药物研发结果具有不确定性，可能失败。没有风险就一定没有创新，要创新就要容忍失败，就要建立容错机制。FDA在对自身引导创新中的地位指出，鼓励创新就是要让治疗产品审批不滞后于威胁人类健康的疾病。FDA鼓励的创新直接针对尚未满足的治疗需求，即针对那些治疗机理尚不明确的疾病，科技尚不能治愈的疾病。

       FDA在鼓励创新的道路上，向来以科学为基础谨慎前行。从20世纪60年代拒绝批准沙利度胺上市起，FDA一直保持对临床的谨慎态度。目前，FDA强调所有的审评决策均是基于证据充分性考虑的风险效益平衡。一般情况下，所谓风险效益平衡可以解读为特定患者使用药品（或产品）带来的风险和效益的平衡，但是在特殊情况下，如公共卫生传染病危机等出现时进行紧急授权，FDA把审评标准降低为“可能有效”，明确强调可能有效是比“有效”更低的标准，此时的风险效益平衡已经变成“用药预期获益与疾病预期风险”的衡量，即用药的预期获益与生命价值的平衡。生命无价，为了患者仅存的一线生存希望，让患者尽快用上新药又如何呢？FDA对审评标准降低的同时，一定附带动态监管、风险控制措施，如有条件批准，附加风险控制计划和上市后研究承诺等等，其药品上市后的撤市、恢复上市等灵活机制，更是基于公众健康采取保证药品风险效益平衡的灵活控制措施。药品是风险效益的平衡，在审评中引入可接受风险的概念，让FDA的审评官员可以基于当时的科学认识水平和证据水平来批准药品，在日后风险效益不平衡时采取补救措施。FDA把以往灵活审评的经验逐渐总结成指南，如替代终点和灵活临床试验设计指南等，把灵活性通过立法固定下来，为行业提供可预见性，审评标准的灵活性也是公开透明的。

 美国的《联邦食品药品化妆品法》的显著特点是 “重过程控制，简行政许可”。总结起来，美国的药品核心行政许可只有一个：上市许可。美国法律中没有设定企业审批、没有设立IND审批、没有原料药审批、没有技术转让和委托生产审批，没有GXP认证，更多的是缺陷沟通函、暂停命令、检查缺陷信和表格、完整回复函。

      为了保证药品审评时限，在审评时钟停与不停的问题上，更多地把责任赋予申请人（MAA）和申请持有人（MAH），以其提交资料的完整性、检查合规性作为决策依据。法律规定了药品研发和生产过程参与者的登记制度，并要求及时更新，登记信息与上市许可的审评决策相关联，例如：临床试验中的研究者（PI）登记、伦理委员会登记、原辅料和制剂生产场地的登记等，登记的目的是使研发、生产过程参与者纳入监管视线，以备日后针对性检查，如果检查中发现问题，采取资格罚（禁业罚）等措施，并向社会公开信息，如公开警告信和黑名单等等。资格罚、禁业罚、进口禁令等使得违规者（包括场地）被短期剔除或永久剔除药品行业，MAA和MAH会因此而缺失可靠数据和场地不合规，最终导致其提交申请的审批延迟，也可能因其失去合格供应商而承担巨大的时间成本和经济损失，更重要的是声誉损失。FDA在检查或审评过程中，更多的是采用灵活审批决策的方式，指出缺陷，暂停审评时钟，限期回复，停止审评或继续审评等方式，对于确定具有主观故意的数据造假、恶意掺假等行为毫不姑息，直接做出不予批准决定。

 药品审评决策以科学证据为基础。对证据的理解各方可能存在不一致的认识，对于检验和检查结果也可能存在争议。此时，FDA会采取非正式沟通、法定正式沟通会议、消费者安全官程序、专家咨询程序、公民请愿程序、公开听证等方式解决争议。这些程序以书面方式记录和表达各方意见，有些可以公开查询，具有可追溯性。以万络撤市为例，撤市是一个难以决策的过程，涉及商业利益，涉及对万络风险效益平衡的解读。FDA召开的54次专家委员会会议记录均可以在网上查到，这足以证明，FDA对万络安全性的认识是一个渐进的、艰难的过程。FDA不是强硬地宣布撤市，而是采取在一次类风湿关节炎国际会议上公开一项关键临床试验结果的方式，倒逼企业主动采取全球召回行动。最后一次专家委员会会议记录显示，如果默克公司能够采取有效的风险控制措施使产品重新达到风险效益平衡，可以恢复上市，但不是本次会议讨论内容。万络事件后，FDA认为COX-2抑制剂等非甾体抗炎药可能存在类似效应，要求所有同类产品企业开展风险效益评价并采取相应的风险控制措施。

另一个治疗肠易激综合征的药品阿洛司琼，上市8个月后因严重缺血性结肠炎风险撤市，后在患者强烈要求使用的情况下，经专家委员会讨论后，FDA要求企业增加黑框警告等风险控制措施后恢复上市。

 在FDA的监管措施中，永远可以看到两条路径，即：特殊和一般。对于一般情况，FDA遵循现有法律法规和指南规定；对于特殊情况，可以突破法律法规，采取灵活措施。而一切灵活措施又都以保护和促进公众健康作为目标，以风险效益平衡作为判断基本标准。以针对原料药辅料的GMP检查为例，对于场地不合规，FDA采取场地禁令、进口禁令等措施。但如果出现药品短缺，FDA可以有条件撤销场地禁令和进口禁令。对于一般情况下药品生产必须符合GMP，但在紧急情况下，可以不要求GMP。对于一般情况下，新药临床试验必须批准，但对于尚无有效治疗手段的新药，可以通过单个患者扩大使用或群体性扩大使用方式让急需的患者获得药物治疗。

FDA曾经因为万络和肝素钠事件被美国国会质询，质疑其存在监管漏洞，而处于被动局面。2009年玛格丽特局长上任后提出“风险沟通战略计划”，强调FDA以科学为基础、强化风险沟通能力、制定风险沟通政策，实现用数据说话，用证据说话，让公众理解，药品监管就是发现风险，评价风险效益平衡，控制风险提高效益的过程。FDA通过新闻发布会，新闻稿、警告信、警报（ALERT）等方式不断提示风险，把风险沟通提前到“新出现的药品风险”阶段，即尚未确认是不是风险的时候就开始沟通，把风险沟通技术全面应用到FDA日常监管工作中，成功扭转了被动局面，以保护和促进公众健康守门人身份平稳履行职责。

在强调风险的社会氛围下，允许出错，不必隐瞒，持续改进的理念深入人心。产品召回成为企业的主动义务，召回是对公众健康负责，企业主动召回是承担社会责任的表现。FDA的警告信每天都发，无论规模大小，企业都可能收到警告信或无标题信。对企业整改并接受检查合规后的结果也会公开，形成所谓的警告信列表信用记录。美国公众逐渐理解，企业不可能不出错，药品不可能是绝对安全的，要保证产品质量安全必须持续改进，质量体系的概念因此深入人心，已经内化到企业和FDA的日常工作中。对企业而言，监控偏差、纠正和预防偏差、持续改进，永无止境。

 FDA的严格监管是全球公认的，其监管灵活性之所以能够实现，可以概括为遵循科学、以患者健康为中心，所有的灵活性都符合FDA保护和促进公众健康的目标。他山之石可以攻玉。监管严格与灵活并不矛盾，药品监管机构需要在灵活性中把握未来方向，紧跟科技步伐，不断提升监管水平和能力。