2016年9月19日，FDA批准Sarepta Therapeutics公司的Exondys 51（eteplirsen），用于治疗外显子51跳跃型杜氏肌营养不良（DMA）。Eteplirsen是一种反义RNA（可与mRNA互补的RNA分子，可抑制mRNA的翻译过程）药物，通过静脉注射给药，可帮助51号外显子跳跃的DMD患者合成一些抗肌萎缩蛋白（肌营养蛋白），延缓疾病进程，是FDA批准的首个DMD药物。
2016年12月23日，FDA批准Biogen/Ionis公司Spinraza（nusinersen），用于治疗成人及儿童脊髓型肌萎缩（SAM）。Nusinersen是一种反义寡核苷酸（可与SMN前体RNA互补结合并阻断其非正确的剪接方式的短核酸片段），通过鞘内注射给药，可增加患者体内促进运动神经元存活的SMN蛋白的表达，提高患者的运动机能，是FDA批准的首个SAM药物。
Eteplirsen和nusinersen的获批具有里程碑意义，不仅是为DMD和SAM患者提供了新的治疗选择，还再度点燃了医药行业和投资机构对小核酸药物的热情。
大家都知道，生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA（mRNA）传递到蛋白质，而真核细胞存在一种特有的基因沉默机制来抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能，那就是RNA干扰（RNAi）现象。
RNAi是指反义RNA与靶基因的mRNA以碱基互补配对的形式结合而导致的序列特异性基因沉默现象。RNAi机制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首次发现，在2002年被Science杂志评为十大科学成就之首，在2006年获得诺贝尔生理医学奖。基于RNAi建立的各种技术应用被大家通称为小核酸技术。Eteplirsen和nusinersen通过空间位阻促进靶基因的正确表达，作用机制本身并非RNAi，但仍属于小核酸药物的范畴，属于第二代小核酸药物。
RNAi示意图
传统的药物靶点是一种蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而小核酸技术的出现让可开发的药物靶点扩大到了蛋白质的上游——RNA。可以说，RNAi的发现极大拓宽了人类药物的来源和开发方向。从植物、动物、矿石来源的天然药物，到化学合成药物、生物药物，再到基因药物、核酸药物，每一次的科学重大发现和技术革新都给人类带来了更多更好的药物选择。
RNAi的发现催生了众多小型生物技术公司，各大制药企业为了抢占技术制高点，也在未充分评估技术障碍的情况下纷纷通过并购进入这一领域。2006年默沙东花费11亿美金收购专门开发RNAi药物的Sirna公司。从2005年开始至2009年，“前景诱人”的RNAi领域吸引了数十亿美元的资金投入。
很快，大家发现RNAi治疗的效果远不及预期。2009年3月，首家开展小干扰RNA（siRNA）药物人体临床试验的迈阿密制药公司OPKO宣布用于湿性黄斑变性的bevasiranib因为效果欠佳而在III期终止。RNAi药物的给药障碍和脱靶造成的严重副作用似乎无法解决，大药企由此变得悲观，纷纷割肉离场。
2010年11月，罗氏在投入3年时间和5亿美元的资金后宣布退出RNAi领域的研究，Arrowhead接盘罗氏的RNAi平台；2011年2月，辉瑞和Abbott砍掉了RNAi药物研发项目；2011年7月，默沙东关停了旧金山的RNAi药物研发中心；2011年9月，诺华终止了与规模最大的独立RNAi药物研发公司Alnylam的5年合作关系。RNAi药物的研发遭遇了资本的寒冬。
大药企的离场让RNAi的研发急速降温，但仍有很多公司矢志不渝，希望开发新的RNA递药技术来解决siRNA药物成药性不佳的难题。2013年，赛诺菲旗下Genzyme公司靶向ApoB-100蛋白的硫代磷酸寡核苷酸药物Mipomersen被FDA批准上市，用于治疗家族性高胆固醇血症，此时距离1998年FDA批准第一个反义RNA抗病毒药物fomivirsen（ISIS2922）上市已过去了15年。
或许是沉寂得太久，整个医药行业对小核酸药物的信心并未完全恢复。2014年，诺华以3500万美元的白菜价将大部分RNAi资产甩卖给了Arrowhead。此后，尽管宣称有望功能性治愈乙肝的RNAi药物ARC-520的消息时好时坏，反义RNA药物eteplirsen的上市历程也是一波三折，而且2016年9月上市之后仍然争议不断，但是医药行业对小核酸药物的认识却在不断加深。
到了2016年底，百健/Ionis针对第2大“常见”罕见病SAM的反义寡核苷酸nusinersen被FDA批准上市，距离其2011年首次开始临床试验仅过去5年时间，而且行业分析师普遍都给出了理想的市场预期——销售峰值近20亿美元。整个医药行业对RNAi药物的看法似乎一下子有了根本性的改观，也重新恢复了对“基因疗法”的热情，掀起了小核酸药物领域新一轮投资合作浪潮。
2017年1月6日，诺华与Ionis旗下Akcea签订总额16亿美元的战略合作，包括7500万美元首付款、1亿美元股权投资、5000万美元近期付款以及各种里程金，共同开发其降血脂RNA药物AKCEA-APO (a) -LRx和AKCEA-APOCIII-LRx，宣布回归小核酸药物阵地。
2017年2月，OPKO 公司的Khorkova等人在Nature Biotechnology发表综述，对小核酸药物在中枢神经系统疾病的光明前景进行了展望。
2017年3月，国内的小核酸药物龙头企业苏州瑞博生物技术顺利完成B轮2.7亿融资。2017年4月，瑞博生物又宣布与核酸制药巨头Ionis签署合作协议，获得Ionis3个分别用于治疗代谢疾病和癌症的RNA靶向药物在中国的全部研发和商业化权利。
一项新的重大科学理论发现或技术在从实验室向产业转化时难免会经历盲目追捧、遭受质疑、重新认知、广泛应用的过程，制药产业这方面的例子不胜枚举，时下最热的PD-1药物也是在被发现20年后才迎来大规模的工业应用，并被赋予极高的临床地位。Eteplirsen和nusinersen的批准上市是否意味着小核酸药物在经历了一段低迷后也将迎来大时代？
RNAi药物（反义RNA）可以看作是第一代小核酸药物，DNA形式的寡核苷酸（ODNs）可以看做是第二代小核酸药物。如今，靶向微小RNA（microRNA）的第三代小核酸药物凭借安全性和功能上的优势也露出头角，显示出广阔的应用前景，成为投资新风口。
关于microRNA的一些研究新发现也改变了大家对一些常见慢性疾病的认知。《Science》杂志6月1日刊登了归国创业的彭长庚博士以第一作者身份发表的关于疼痛的最新研究成果（DOI: 10.1126/science.aam7671），显示miR-183家族（microRNA）控制了80%已知的参与神经性疼痛的基因，miR-183家族的表达量与疼痛的敏感度呈负相关，提示miR-183家族是治疗神经性疼痛的一个非常有潜力的靶点，有望为复杂神经性疼痛这一医疗需求远未得到满足又很常见的疾病提供新的治疗选择。
据了解，彭长庚博士创立的公司有一个拟开发用于治疗糖尿病肾病和脂肪肝的microRNA候选药物（代号PJ150021）已先后2次接受制药巨头礼来的考察。以小核酸药物为代表的基因疗法乘风起势，相信国内不少布局小核酸药物的初创公司很快都会赢得资本的青睐。
参考文献
1. Rajesha Rupaimoole, Frank Slack. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nature Review Drug Discovery. March 2017.
2. Changgeng Peng, Lili Li, Ming-Dong Zhang, et al. MiR-183 cluster scales mechanical pain sensitivity by regulating basal and neuropathic pain genes.Science. June 2017.
