图说1：一个科学家团队正在建立斑马鱼大脑和行为的大数据图谱并将其作为药物开发的模型。
摄影：PJ Kaszas/诺华
小斑马鱼的大脑虽然尺寸非常小，但它对于一些神经方面疾病的大型实验来说却恰到好处。
它足够小的尺寸使得研究人员可以清楚地观察到大脑中每一个细胞的活动情况。
同时它差不多3厘米长的体型又能让科学家观察到它在鱼群中的社交活动情况，其中一些行为还可能与人类的自闭症有关。
图说2：一只成年的斑马鱼大概3厘米长，它可以表现出与人类自闭症等疾病相似的行为。
摄影：Peixin Zhu
“这些特点都使得科学家可以借斑马鱼的大脑活动状况来研究与人类大脑健康和疾病相关的问题，可以说斑马鱼是研究这类问题的绝佳模型。”诺华生物医学研究中心斑马鱼研究小组负责人Peixin Zhu如是说。毕竟，人类和斑马鱼在DNA上还是有很多相似的，大约有84%的人类基因在斑马鱼中都能找到[1] ，所以Zhu和他的团队正在建立斑马鱼大脑和行为的大数据图谱并将其作为药物开发的模型。
Zhu说：“斑马鱼大脑和行为的大数据图谱将会成为今后神经疾病药物研发的基础。”
小鱼儿的大数据
图表注释：用双光子显微镜对斑马鱼大脑进行扫描，在频率90Hz下收集1024×512像素的16位图像，产生的数据量大约300GB每小时，所以40分钟产生的数据就相当于对人进行了一次有30个重叠片段（30-fold reads）33亿个碱基对的全基因测序，这样的测序结果可以用于临床研究，数据量大约也是200GB，再直观一点说200GB是50000首每首4分钟长度达到CD录制音质的歌曲的数据量总和。
图片制作:Dwayne Quimby
虽然这个项目的研究还处于早期阶段，但是Zhu和他的同事已经开始一些有趣的探索。例如，是不是能通过改变一个和人类自闭症有关的基因，从而改变斑马鱼大脑的活动情况以及两条雄性斑马鱼在同一个鱼缸中身体语言的表达。
这或将成为为近来的人类基因研究提供补充信息。
研究已经发现有数百个基因是和人类的行为异常有关，例如精神分裂症和自闭症，但是科学家并不清楚这些基因和行为之间存在的确切关系，不知道行为异常是一个基因导致的还是几个基因共同作用的结果。Zhu领导的团队希望能在斑马鱼中建立这些基因和它们所控制的神经回路以及行为之间的关系，现在的目标是先从单个基因的研究入手。
他说：“神经科学家现在更多的都是选择从一个基因开始研究，而不是多个基因一把抓，因为那样就不知道从何下手了。”
图说：我们的观察和过去流行的说法不大一样，我们发现大脑其实100%的区域都是被利用起来的，这是一个4天大的斑马鱼大脑图像，我们对神经元做了特殊的荧光标记，只要神经元活跃的时候荧光就会亮起，据我们观察几乎所有的神经元都曾经亮起过。
录像：Gerald Sun/诺华
NIBR团队与弗雷德里希•米歇尔生物医学研究所（FMI）来自哈佛大学和麻省理工学院的科学家合作，共同完成了对活体斑马鱼两个方面大数据图像的采集项目。
其中一个项目观察的是斑马鱼在接受刺激时的大脑活动情况。例如，科学家给斑马鱼播放一段“电影”，然后观察它们的大脑在这个时候会有怎样的反应，并且比较正常斑马鱼的神经活动情况和那些敲除了疑似疾病相关基因的斑马鱼之间存在怎样的区别，同时科学家还能观察在药物分子的作用下这种神经活动会受到怎样的影响。
图说3：研究小组负责人Peixin Zhu（右）和博士后研究员Gerald Sun（左）在对比双光子显微镜捕获到的斑马鱼大脑活动图像。
摄影：PJ Kaszas/诺华
这个工作能够顺利完成得益于斑马鱼的特殊身体形态，当其处于幼年期时，身体几近透明，所以获得其体内的清晰图像就变得相对容易。Zhu说：“几乎能够看到它的每个器官甚至每个细胞的活动情况，真是太令人惊讶了。”
Gerald Sun是Zhu实验室里的一名博士后研究员，他在一个黑暗的实验室里利用功能强大的显微镜来采集需要的图像，这个双光子显微镜能够跟踪钙离子的流动方向从而指示神经细胞的活动情况，并且非常迅速地产生只有针头大小的斑马鱼大脑的精准图像。
图说4：团队成员可以观察到单个脑细胞的活动状态（图中灰色部分），每个灰色球的大小代表该细胞与其他细胞之间的功能关联数量。
图片：Gerald Sun（诺华）、Owen Randlett（哈佛），由Nature Methods提供。
这个设备使得Sun可以记录下大脑每一个神经元的活动状态，以及在受到刺激之后原来的状态会发生怎样的改变，之后就可以比较正常斑马鱼大脑的活动和某个特定基因缺失或者接受化合物治疗后的斑马鱼的状态差异。
什么会影响斑马鱼的社交行为
Zhu团队的第二个主要研究方向是哪一个基因会影响斑马鱼在鱼缸中自由游动时的社交表现。
通常情况下斑马鱼会表现出多种多样的社交行为，例如，它们倾向于集体行动，如一起在水中游动，虽然相互之间动作的节奏并不一定完全一致。
为了研究鱼群中不同个体在社交活动中的行为方式，科学家收集了数小时极高分辨率视频，它记录了每条鱼的位置和它的身体活动情况，然后让机器通过算法学习对这些影像进行分析。
图说5：团队成员从数千条鱼中收集数据，并使用机器学习的方法来分辨录制的图像中哪些鱼的行为与鱼群中的其他正常成员存在差异。
摄影：PJ Kaszas/诺华
“我们熟悉每一条鱼的活动偏好”，Zhu 说：“我们可以清晰地回答以下问题，‘例如两条鱼什么情况下相遇会头碰头，这种情况发生的频率是多少，一般在哪里以及什么时候发生？’机器学习的办法使得我们可以在鱼群个体数量很多、收集数据量很大的情况下依旧能够分辨出哪些鱼的行为存在异常。”
科学家借此能够观察到正常个体的表现和那些特定基因被敲除的个体之间存在哪些区别，是不是基因敲除以后的个体存在回避行为。
大脑回路是类似的
那么即使这些数据都被收集到，我们又是如何才能将观察到的结果类推到人身上呢？
“人类和自闭症以及精神分裂症相关的基因会导致神经突触的改变，从而影响人对外界状态的感知，有可能会让部分人群对来自外部的噪声特别敏感。如果斑马鱼的基因上有类似的突变也会导致它们的神经突触发生改变，所以之后科学家就能利用斑马鱼来测试一个化合物对突触异常改变的恢复作用及其对大脑功能以及行为表现的影响。”Zhu如是说。
除了测试新的化合物以外，斑马鱼模型还可以帮助科学家弄清一些已经上市药物的作用机理，包括一些抗精神病药物。“我们知道这些已经上市的化合物的结构以及它们在体内结合的位点，但是具体它们是如何影响大脑回路以及大脑功能从而达到药物治疗效果，对此我们并不十分清楚” ，Sun说：“如果我们能够弄清楚现有药物是如何起作用的，我想我们或许还能开发出更有效的治疗药物。”
图说6：研究团队十分自信的认为他们在斑马鱼中发现的神经回路原理可以类推到人类身上。
摄影：PJ Kaszas/诺华
“尽管脊椎动物种类繁多，但是它们在行为表现上有很多相似点”，他补充说：“也许相同的信息在大脑中被处理的位置不同，但是计算方法可能是相同的。一天下来大脑对信息的处理，最终都归结于神经系统是如何对信息进行编码，以及神经回路和神经网络如何将这些数据汇集在一起。我们自信地认为在斑马鱼中发现的神经回路基本原理推广到人身上同样适用。”
注释[1]：“斑马鱼基因组序列及其与人类基因组的关系。” K. Howe et al. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):498-503.
Reference
作者：Eric Bender
来源：NERD Blog
图片来源：PJ Kaszas;Peixin Zhu；Dwayne Quimby;Gerald Sun；Owen Randlett.
