仿制药质量和疗效一致性评价（简称“一致性评价”）无疑是中国制药行业当下最热门的话题之一。在2017年伊始之际，我们曾系统梳理了一致性评价制度的前世今生，并从规则层面分析说明了一致性评价的流程与步骤（参见《走到台前的仿制药质量和疗效一致性评价》）。如今半年多的时间过去，国家层面出台了哪些新的规则？制度方面将有哪些新的变化？一致性评价实施的现状如何？在本文中，我们将就上述问题分享我们收集的信息并谈谈我们的看法，供您参考，欢迎讨论。
一
CFDA2017年新出台文件之梳理
我们将2017年以来国家食药监局（简称“CFDA”）出台的所有有关一致性评价的文件按内容进行了分类，具体如下表所示：
正式稿
征求意见稿
综合性文件
一致性评价品种分类指导意见
关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见
关于一致性评价工作有关事项的公告（包括起草说明和流程图）
有关参比制剂
仿制药参比制剂目录（截至2017年7月9日共发布了六批）
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有关试验开展
一致性评价临床有效性试验一般考虑
一致性评价工作中改规格、改剂型、改盐基药品评价一般考虑
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有关行政受理
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一致性评价受理审查指南（包括需一致性评价品种和境内共线生产并在欧美日上市品种）
有关行政核查
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化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南
一致性评价研究现场核查、生产现场检查、临床试验数据核查、有因检查指导原则
从这些文件之中，我们可以看到CFDA在制订规则时的三方面考虑：
第一，随着一致性评价工作的开展，前期出台文件之中不甚合理或不甚完备之处需予以修正或补充；
第二，对于特殊情形（例如：无法确定同类参比制剂的改规格、改剂型、改盐基药品，不适合开展以药动学参数为终点评价指标的人体生物等效性研究的胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药等）需出台相应补充规则；
第三，对于前期出台文件规范过于笼统之处（例如：CFDA的行政受理审查环节、现场核查环节等）需制订相应的细化规则。
二
一致性评价制度未来变化之分析展望
由上表的梳理可见，2017年新出台的文件中，对于一致性评价的基本制度产生较为重要影响的文件主要有两份：《一致性评价品种分类指导意见》和《关于一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》，其中，后者虽然尚处于征求意见稿阶段，但是内容丰富，体现了CFDA的许多最新观点与监管态度。结合这两份文件，我们认为，以下六方面可能发生的制度变化值得重点关注：
第一，有关一致性评价的时限性：
新规拟再次明确：“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。”我们认为，与已出台的规定相比，新规更为严格，删去了“原则上”等赋予规则一定融通空间的措辞，某种程度上也体现了政府推行一致性评价的决心。
第二，有关原研药品地产化品种：
所谓“原研药品地产化品种”即原研企业在中国境内生产上市的品种。之前出台的规定中将“原研药品地产化品种”纳入到一致性评价范围之中引发了诸多争议和讨论，现将调整为“根据变更情况分类处理”，具体而言：（1）属于上市后未发生较大变更的，或上市后发生较大变更但不影响质量和疗效的，经过CFDA审核后可选为参比制剂，即无需再进行一致性评价；（2）属于上市后发生重大变更并与原产国同产品质量疗效存在差异的，需要开展一致性评价。我们认为，对于地产原研药而言，新规不再仅仅因为其产地不同于一般原研药就一律要求开展一致性评价，比之原有规定更为合理。
第三，有关参比制剂遴选顺序：
之前规定的参比制剂遴选顺序为：首选在国内上市的原研药品；第二选用在国内上市国际公认的同种药物；第三选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。现拟将遴选顺序调整为：首选原研药品，包括进口原研药品、原研药品地产化品种、未进口原研药品；在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品；同时明确允许企业自行从境外采购参比制剂。我们认为：一方面，该等遴选顺序调整反映了前述地产原研药的监管思路变化，并且拓宽了原研药品的选择范围与企业获取参比制剂的途径；另一方面，避免了因“国际公认”等衡量标准的模糊给实施和监管带来的困难。
第四，有关国内企业生产并在欧、美、日上市的仿制药品种：
之前的规则中仅笼统规定了变更处方、工艺等已获批准事项的仿制药品需提出补充申请，现拟对该等补充申请规则进行细化，其中特别值得注意的是：在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的，申请人可用境外上市申报资料申请变更，不过中国境内企业在欧、美、日上市的品种境外生物等效性研究数据需接受现场检查。我们认为，这样的处理体现了CFDA对于中国境内企业生产的在境外批准上市的药品在中国上市的支持，对于有关中国境内企业来说是一致性评价成本和手续的巨大降低和简化。
第五，有关开展生物等效性试验机构范围：
新规将明确一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。我们认为，该等对开展生物等效性试验机构范围的明确拓宽是为了应对当前国内有能力承接生物等效性试验的机构数量不足的现状，鼓励设立更多符合条件的机构并开展生物等效性试验。当然，“其他具备条件的机构”的认定标准及是否需要备案/报批程序仍有待后续明确和细化。
第六，有关受理程序的调整：
在已出台的规定中，国产仿制药品企业的一致性评价申请由省级食药监局受理，而进口仿制药品企业的一致性评价申请则由国家食药监总局受理，现拟调整为一致性评价的受理部门均为国家食药监总局。我们认为，这可能是CFDA经过一段时间的实践后根据实际情况对相关行政程序进行的一项调整。
三
一致性评价实施之现状
政府部门：
CFDA在紧锣密鼓制订各项细则的同时，也在各地开展一致性评价的培训和调研，以提升大家对于一致性评价制度的理解。同时，卫计委、工信部、人社部等部委正在配合制定相关规程，以期为通过一致性评价的仿制药品种在医保、定价等方面提供优惠政策，从而提升企业的积极性和制度的完备性。另外，各级地方政府出台了各类措施鼓励和支持当地企业开展一致性评价，包括一致性评价科技经费支持、给予在全国前3位通过一致性评价的品种以财政奖励等。
药企：
在一致性评价的道路上，有的药企已取得了先机，例如：截至2017年6月23日，江苏省有2个文号的仿制药已完成一致性评价工作。但也有企业遭受了挫折，例如：全国43家阿奇霉素的生产企业没有在已公布的参比制剂目录中找到其之前备份的参比制剂，这意味着此前一年多的准备和努力很可能都付诸流水。
结合我们近来的相关项目经验，各药企根据自己的经营策略与业务现状，在一致性评价的品类选择、相关品类的经营模式等方面纷纷进行了评估和定位，制定了相应的应对措施。总的来看，受冲击最大的可能要属规模不大、品类较少、研发能力较弱的中小型药企。
CRO：
结合我们近来的相关项目经验，在一致性评价时间紧迫、国内有能力承接生物等效性试验的机构数量不足的情况下，越来越多的CRO（特别是有着丰富经验的境外CRO）敏锐地捕捉到了当前中国市场的巨大商机，着力布局其在中国市场的业务板块。但是境外CRO的落地往往面临寻找临床基地与合作伙伴的挑战，也需要应对中国监管部门所要求的各类资质和审批问题（例如，外资CRO开展的生物等效性试验项目很可能需要报人类遗传资源管理办公室审批通过）。
总的来看，一致性评价的各项制度随着时间的推移不断趋于合理和完善，无论是政府还是企业都在不断地积累相关经验。对于各类药企和其他相关方来说，密切关注有关新规的出台，及时作出调整和应对，方能在一致性评价的浪潮中占得先机、顺利前行。
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医药法律评论
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