点击上方“天道医药”关注我们
妊娠合并心脏病发病率为0.5%～3%，是导致孕产妇死亡的前3位原因之一[1]
。近年来，随着心脏外科技术的发展，心脏瓣膜置换术（cardio valve replacement，CVR）日趋成熟，风湿性心脏病和先天性心脏病导致的严重瓣膜性心脏病患者均可通过人工瓣膜置换术改善心脏功能、提高生活质量。心脏瓣膜分二类，用生物组织制成的生物瓣膜和用合成材料制成的机械瓣膜，前者具有良好的血流动力学特性，血栓发生率低，不必终身抗凝，但其寿命短，有再次手术问题；后者具有较高的耐力和持久性，但必须终身抗凝且存在潜在血栓栓塞和出血的可能。目前，越来越多处于生育年龄的此类患者开始考虑生育问题，但CVR术后患者在妊娠分娩过程中存在更多管理问题，尤其是抗凝剂的调节需要更多的关注，此类患者的孕前咨询评估、妊娠时机的选择、围产期抗凝药物的使用、凝血功能的调整和维持是产科医生面临的难题。
1 心脏瓣膜置换术后患者孕前咨询和评估
心脏瓣膜置换术后妊娠的风险取决于很多因素，包括患者当初的换瓣病因、换瓣数量、换瓣部位、换瓣时间、目前瓣膜功能、目前心脏结构和电生理情况以及以往心功能和目前心功能状态等。患者妊娠前需经心脏科专家及产科专家共同评估：仔细询问病史了解既往心脏换瓣手术情况，国内育龄女性通常是风湿性心脏病导致的二尖瓣严重狭窄而换机械瓣，也可能是急性心内膜炎而更换的二尖瓣或（和）主动脉瓣，少数是先天性瓣膜狭窄而换瓣。要了解术后抗凝药物的使用情况，华法林的剂量和通常调节到的国际标准化比值（INR）；孕前进行全面体格检查，心功能评估，实验室检查［血常规、出凝血、脑利钠肽（BNP）、心肌酶学、肌钙蛋白等］、12导联心电图或24 h动态心电图、超声心动图（评估心脏结构、人工瓣膜功能、血栓等）、氧饱和度测定，以了解患者能否耐受妊娠。有妊娠禁忌的患者如明显的瓣膜异常、存在血栓、低氧、重度肺高压、心功能不全（心功能Ⅲ和Ⅳ级）切不可盲目妊娠[2]。允许妊娠者也需向患者及家属充分告知妊娠潜在的风险，包括妊娠期间母体血流动力学的变化，妊娠可能加重原有心脏疾病、瓣膜失功或血栓形成的高发生率、心脏疾病药物及抗凝药物对胎儿的影响，以及胎儿丢失、流产、早产、畸形、胎儿颅内出血和胎儿生长受限的风险。机械瓣膜置换术的患者应在产科医生和心脏科医生指导下调整抗凝药物及治疗方案，切不能因为顾虑胎儿在备孕前及孕期盲目停止抗凝治疗，导致瓣膜血栓形成，危及母儿生命。
2 心脏瓣膜置换术后患者妊娠时机的选择
一般来说，心脏瓣膜置换术后患者心功能恢复需要1～2年时间，手术后3个月内是“术后早期”，这段时间恢复手术所造成的创伤，改善体质，稳定各系统器官平衡；术后3个月复查正常心功能，生活状态好转可恢复轻工作，循序渐进增加工作量；大约再过2～3个月，可恢复正常生活，故认为心脏换瓣术后1～2年左右妊娠为好。也有文献认为使用生物瓣膜最好在换瓣术后2年左右妊娠，机械瓣膜置换术后则需要2～3年。有资料显示：先天性心脏病术后，如果生活正常，活动时无气急发绀，心功能维持在Ⅰ～Ⅱ级，能安全度过妊娠期。心功能Ⅲ级以上合并心脏机械瓣膜置换状态的妊娠期妇女国内报道病死率为5.0％～6.0％[3]
。生物瓣膜通常寿命是10～15年左右，机械瓣膜可以长久应用，但容易发生磨损和血栓，因此10年以上换瓣时间的妇女妊娠风险明显增加。
3 不同心脏瓣膜类型与妊娠
生物瓣膜与妊娠：行生物瓣膜置换术的大部分患者，若瓣膜功能良好，且不合并其他心脏病变，则可以较好地耐受妊娠。然而，这些妇女也有可能会出现并发症。van Hagen等[4]2015年对134例心脏生物瓣膜置换术后妊娠的妇女进行研究，心内膜炎和血栓的发生率小于1%，出血的发生率为5.1%，孕产妇死亡率为1.5%，死亡的2例患者1例为无法解释的擅自离院，另1例是发生在由于胎儿因素行急诊剖宫产时。报道中无新生儿死亡，流产的发生率为1.5%。生物瓣膜的使用年限有限，钙化和撕裂会使其发生结构性退化，生育年龄女性较为年轻，置入生物瓣膜往往维持10年左右需行二次手术。North等[5]报道了73例平均年龄23岁年轻患者置换生物瓣膜情况，82%的瓣膜在10年内发生结构性退化而不得不再次手术。Elkayam等[2]报道二次心脏瓣膜置换手术的死亡率可达3.8%～8.7%。故认为对于年轻女性，如患者可以坚持持续抗凝治疗并有条件严密监测者，采用心脏机械瓣膜更佳。
机械瓣膜与妊娠：心脏机械瓣膜置换术的妇女妊娠有较高的风险，据报道，孕产妇死亡率为1%～15%[6]。孕期易发生血栓形成、心律失常和心力衰竭。机械瓣膜置换术后妇女需终生抗凝治疗，故围产期出血风险增加。van Hagen等[4]
2015年对212例机械瓣膜置换术后妊娠的妇女进行研究，心力衰竭的发生率为7.5%，室上性和室性心率失常的发生率分别为2.8%和0.5%，血栓的发生率高达13%，产后出血的发生率高达10.4%。机械瓣膜置换术后的妊娠妇女围产儿并发症包括：流产、早产、低出生体重儿以及和抗凝相关的畸形等。中国的妊娠合并心脏病诊治专家共识（2016）和WHO的妊娠心脏病风险评估均将机械瓣换瓣术后妊娠风险定义为风险Ⅲ级[7-8]。
4 换瓣术后孕期抗凝管理方案
和其他心脏病患者一样，心脏瓣膜置换术后患者孕期应严格按规律产检，需产科医生和心脏科医生共同进行管理。常规产科检查项目外应注重患者心功能的评估，询问自觉症状，是否有乏力、胸闷、气促、咳嗽等，酌情定期复查心肌酶谱，肌钙蛋白、BNP、血红蛋白、心电图、超声心动图等，但出凝血指标监测和抗凝药物用量调整有其特殊性。
4.1 抗凝剂种类
4.1.1 华法林 华法林作用效应缓慢，最大效应在3～5 d内，以最低剂量维持INR为监测指标，如过量，可用维生素K1拮抗。华法林分子质量较低，可轻易通过胎盘屏障，对胎儿影响大，有自然流产、胚胎停育、早产和致畸形的风险。华法林致畸有一系列的表现，包括胎儿鼻部发育不全、视神经萎缩、股骨骨骺脱离、小头畸形及精神智力发育迟缓，称为华法林综合征[9]。Vitale等[10]
首次描述了华法林剂量与胎儿风险之间的剂量依赖性关系。他们研究了43名INR值在2.5～3.5之间的心脏瓣膜置换术后妇女的58次妊娠，发现27例胎儿发生并发症，其中包括22例自然流产和2例华法林综合征。同时他们还发现，每天服用华法林剂量＞5 mg的妇女比≤5 mg的妇女发生胎儿并发症的概率明显升高（22/5，P=0.000）。Cotrufo等[11]的研究中对52例心脏瓣膜置换术妇女的71次妊娠进行研究，发现每日口服华法林剂量＞5 mg是预测胎儿不良结局的重要指标。2011年欧洲心脏病协会指南中推荐妊娠合并心脏疾病，若孕期需口服抗凝药物，华法林剂量应＜5 mg/d［8］。心脏瓣膜置换术后妇女，孕期服用华法林，发生血栓和孕产妇死亡的概率小，分别为2.9%～3.9%和1.1%～1.8%［6，12］。
4.1.2 肝素 肝素不能通过胎盘，理论上对胎儿是安全的。肝素监测指标为活化部分凝血活酶时间（actived partial thromboplastin time，APTT）。长期使用可能会出现血小板减少、骨质疏松等风险。若肝素过量，可用鱼精蛋白进行拮抗。与华法林相比较，孕期心脏瓣膜置换术后使用肝素的患者发生心脏并发症的概率高。孕期血栓高发生率与患者妊娠前瓣膜功能、孕期肝素剂量的改变、肝素水平的监测以及患者的依从性有关。一项对1234例心脏瓣膜置换术后妊娠妇女的研究，整个孕期使用肝素，血栓的发生率高达13.4%，孕产妇死亡率为4.7%［12］。因此，2014年美国心脏病协会/美国心脏协会（AHA/ACC）的指南中不推荐使用皮下肝素［13］。
4.1.3 低分子肝素 低分子肝素不通过胎盘，无致畸、致突变等毒性作用，对胎儿安全。但是相比华法林而言，低分子肝素预防母体发生瓣膜血栓的作用较弱，2009年，4个研究组详细报道了他们在孕期使用低分子肝素的经验，整个孕期均监测抗Ⅹa因子的水平，孕期血栓的发生率为4%～17%不等。这4个研究中，新生儿存活率为91%，产后出血的发生率为22%［9，14-16］。Yinon等［14］对17例心脏瓣膜置换术后孕期使用低分子肝素的妇女的23次妊娠进行研究，1例患者孕期发生血栓（4%）。
4.2 围产期抗凝治疗的方案 目前，国内外有一部分指南对于心脏瓣膜置换术后患者孕期抗凝治疗有推荐方案。如：欧洲心脏病协会（ESC）和美国心脏病协会/美国心脏协会推荐：妊娠12周内，患者口服华法林剂量≤5 mg/d，可继续服用；若口服华法林剂量＞5 mg/d，在第6～12周需要替换为低分子肝素或普通肝素［8，13］。妊娠中晚期，需继续口服华法林直至孕36周。终止妊娠前2周，为减少孕产妇和新生儿出血风险，停止口服华法林，更改为低分子肝素和普通肝素。中国2016年发布的妊娠合并心脏病的诊治专家共识推荐［7］：对于机械瓣膜置换术后等患者抗凝药物种类的选择根据疾病、孕周、母亲和胎儿安全性等综合考虑。建议妊娠12周内，原使用华法林者减少华法林剂量或者停用华法林，选择以低分子肝素为主；孕中、晚期建议华法林剂量＜5 mg/d，调整INR至1.5～2.0。妊娠晚期口服抗凝药（如华法林）者，终止妊娠前3～5 d停用口服抗凝药，更改为低分子肝素或普通肝素，调整INR至1.0左右行剖宫产相对安全。使用低分子肝素，分娩前应停药12～24 h以上；使用普通肝素，分娩前停药4～6 h以上。若孕妇情况危急，需要紧急剖宫产终止妊娠，口服华法林可考虑予以维生素K1拮抗；若未停用低分子肝素或普通肝素而手术创面出血多者可谨慎使用鱼精蛋白拮抗。分娩后24 h，患者若阴道出血不多，子宫收缩良好，恢复抗凝治疗。原应用华法林者，因其起效缓慢，故在术后最初几天需同时加用低分子肝素，待华法林起效后停用低分子肝素。
目前，临床上最常用的方案是一旦明确妊娠即停用华法林，孕早期根据换瓣数量、换瓣年份、体表面积等使用低分子肝素1～2 支/d；孕12周后改用华法林，调整INR 2.0左右，注意监测出凝血指标、血小板值、心脏超声和胎儿生长情况；分娩前1周停华法林，改为低分子肝素，当INR 1.0左右，出凝血指标和血小板值正常，则可以安全分娩。产后24 h后恢复原华法林剂量，逐步调整INR 2.0～3.0，期间因华法林起效缓慢，有术后3 d左右的低分子肝素同步应用时间段。目前国外有文献认为，若孕产妇心功能良好，服用华法林或皮下注射低分子肝素的孕产妇均可以安全哺乳［17］。部分人群可能原本孕前华法林剂量非常小（通常＜2.5 mg/d），可以整个孕期均使用华法林，分娩前更换低分子肝素即可。少数人群因多次孕期使用华法林而导致流产、死胎和不良生产史，本次妊娠要求全程低分子肝素，对于这类患者要充分告知低分子肝素对于瓣膜防血栓的效果不如华法林，母亲的安全性降低，孕期要增加心脏超声次数，要加强监测。
5 心脏瓣膜置换术后孕期并发症的处理
5.1 瓣膜血栓形成 妊娠期间，孕妇的血液处于生理性高凝状态，故瓣膜血栓形成的风险增高，为7%～23%，平均13%。瓣膜血栓形成是心脏机械瓣换瓣术后患者严重的并发症，可危及孕产妇生命。准确诊断和及时处理是孕产妇和胎儿生存的关键。母体的主诉可表现为：呼吸困难、心力衰竭、心律失常或相应听诊区瓣膜金属音消失［18］，也可以栓子脱落导致的心脏以外的栓塞表现。若临床怀疑瓣膜血栓形成，应尽快复查心脏超声，尽量行经食管超声心动图，可表现为：机械瓣开启受限征象，瓣口有效面积下降，部分病例可在机械瓣上观察到团块状的异常回声，或发现机械瓣有不规则絮状回声贴附着。瓣膜血栓形成的处理应根据患者的临床症状、妊娠孕周以及瓣膜阻塞的程度而决定。若孕产妇病情平稳血栓较小，可进行药物静脉内溶栓治疗。目前溶栓的常见药物有链激酶（SK）、尿激酶（UK）、重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。血栓溶解剂虽然不通过胎盘，但仍可能会发生胎盘出血和胎盘早剥等风险。一项前瞻性、非随机单中心研究［19］，报道了25例孕产妇的28次血栓形成事件，所有血栓均发生在二尖瓣，使用低剂量（25 mg）的rt-PA缓慢输注溶栓（＞6 h），所有患者均成功溶栓且无孕产妇死亡，也无孕产妇发生中风或短暂性脑缺血发作，1例孕产妇在孕30周时出现胎盘出血并发早产，另1例孕产妇出现鼻出血。对血栓阻塞严重伴有血循环衰竭者，心外科应紧急手术治疗。2015年上海仁济医院接诊1例二尖瓣换瓣术后10年病史的孕16周急性左心衰患者，严重低氧和低血压，急诊行心外科手术抢救成功，因患者机械瓣上大量血栓而卡瓣导致急性心衰。相关文献报道，心脏体外循环手术所造成的胎儿丢失率在20%～30%之间［20］。不管选择各种治疗，一旦瓣膜血栓形成，孕产妇及胎儿置于高风险之中，故孕期应合理使用抗凝药物，严密监测凝血指标及心脏瓣膜情况，尽可能避免瓣膜血栓的发生。
5.2 感染性心内膜炎 孕期感染性心内膜炎罕见，发病率约为1/10万［21］。与心脏人工瓣膜相关的感染性心内膜更罕见，只有个别的病例报道。血培养阳性是确诊依据。超声心动图能够了解心脏有无结构性变化，能检查出直径＞2 mm的赘生物。应根据血培养和药敏结果制定抗生素治疗方案，避免选择孕期禁用的抗生素，抗生素治疗应足量，联合用药，同时请心脏外科医师联合诊治，结合孕周、母儿情况、药物治疗的效果和并发症综合考虑心脏手术的时机。
总之，心脏人工瓣膜置换术后的患者妊娠属于高危妊娠，所有妇女在妊娠前应该充分了解妊娠给母体和胎儿所带来的风险；孕期应由多学科共同管理，妊娠前详细评估心脏病的情况，孕期规律产检，根据患者的病史、瓣膜状况、抗凝药物剂量、孕周、生育史等综合分析，选择恰当的抗凝方案，密切监测病情并维持和调整凝血功能，围分娩期计划调整好凝血功能，以确保母儿安全。
参考文献：略
来源：中国实用妇科与产科杂志，2017，33(7):667-671
深圳市天道医药有限公司生产的依诺肝素制剂已获得欧盟药政批准并取得正式批准文件，是欧盟市场获批的第一个依诺肝素的仿制药。
0.4ml:40mg(anti-Xa:4000IU)
0.6ml:60mg(anti-Xa:6000IU)
0.8ml:80mg(anti-Xa:8000IU)
