诺华CTL-019获得FDA专家全票推荐批准的消息就像一把燎原之火点燃了整个医药产业对CAR-T疗法的热情。时隔2周之后，各种各样的CAR-T专家连线、电话会议、投资路演、媒体头条仍然多得让人喘不过气，连空气中都弥漫着一股CAR-T细胞被41℃高温炙烤的味道……
CAR-T之热，在于它作为一种区别于传统小分子和生物药的新药物形态，提供了一种可以治愈某些肿瘤的治疗手段，而且这种有生命的“活药”基本得到了全球最严苛、最权威的药品审评机构FDA的认可。
国内CAR-T领军企业优卡迪的创始人俞磊博士在接受医药魔方专访时指出：现有的肿瘤临床治疗手段，比如手术、放化疗、靶向药、单抗药……都无法达到根治肿瘤的目的。CAR-T与抗体药物等体液免疫手段不同，是给人体天然的细胞免疫系统装配了一个大威力的新式杀伤武器，有机会彻底杀灭肿瘤细胞和终结恶性肿瘤，称得上一种革命性的治疗手段。
优卡迪创始人 俞磊博士
当一种新兴的医疗手段被贴上“技术先进、临床获益明确、市场前景明朗、想象空间巨大”的标签，难免会引起投资人的强烈关注。那么CAR-T疗法的投资前景到底如何呢？本文尝试从以下几个角度帮助大家加深一下对CAR-T疗法的认识。
Kite制药7月21日公布的最新数据显示，9例NHL患者接受靶向CD19的CAR-T疗法治疗后，有7例出现可评估的应答，其中5例为完全缓解。对于这5例CR患者，其中4例在治疗后的38~56个月仍保持缓解状态，而且有3例恢复了正常的B细胞再生，可认为实现治愈。
其实从临床疗效上看，国外几家领军公司的CAR-T疗法对难治复发B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL） 和难治复发非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）等血液肿瘤均达到了80%和 50% 以上的超高缓解率，这也是FDA专家在对CTL-019的CMC环节仍存有疑问的情况下却零反对一致推荐批准其用于治疗儿童r/r B-ALL的原因。
俞磊博士提供的一组数据显示，在优卡迪与多家大型三甲医院合作完成的160多例接受CAR-T治疗的血液肿瘤患者中（以r/r B-ALL患者为主），平均缓解率达到86%，一年无复发率为50%，第1例接受CAR-T治疗的患者的缓解时间已经持续了27个月。这个结果也与国外同类产品的临床表现相当。
不过，在患者数量明显更为庞大的实体瘤市场，CAR-T疗法的神奇无论在国内还是国外似乎都还没有显现出来。
“这个结果并不难理解，血液肿瘤的形态是漂浮在血液或松散骨髓中的单个肿瘤细胞，有利于被经过改造后的CAR-T细胞识别和杀灭。实体瘤是由肿瘤细胞、纤维细胞和免疫细胞等组成的致密包块，就像一个黑社会团伙，CAR-T细胞在接触到黑社会老大之前，已经先被外围的黑社会小弟给制服了，再好的武器也没法发挥作用……”俞磊博士给医药魔方举了一个很形象的例子。
“用CAR-T治愈实体瘤是一种美好的愿景，全球的科学家无不希望实现这个目标。但从目前的数据来看，鲜见应用CAR-T治疗实体瘤获得成功的案例。实体瘤是一种很需要综合疗法的疾病，需要针对实体肿瘤微环境设计更“聪明”的CAR-T细胞。我们也总结了很多CAR-T治疗实体瘤失败的案例，总结每一种实体瘤的特点，再根据这些特点针对性地进行T细胞修饰，有利于我们在将CAR-T应用于实体瘤治疗的时候少走弯路”，俞磊博士指出。
CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞疗法，其精妙之处在于给人体T细胞安装了一个能够特异性识别肿瘤表面抗原的导弹定位系统CAR（嵌合抗原受体），然后把这种经过修饰改造的T细胞重新输回到患者体内，一旦识别发生，T细胞可以被快速激活以达到清除肿瘤的目的。
CAR-T的技术概念看起来简单，似乎只要是做过分子生物学技术和细胞工程的科研人员都可以开家公司做CAR-T，这也是国内CAR-T公司一夜暴增、多不胜数的原因。但在俞磊博士看来，CAR-T技术入门并不难，但如果作为治疗药品（产品）来开发的话，做好CAR-T要比做好传统药物更难。一方面，既没有现成的标准可以指导临床前阶段的药学、药理、药代、药效和毒理特点的评估 ，也没有标准可以用于CAR-T的规范化生产、制备和质控环节；另一方面，CAR-T的临床应用也是极度“个性化”的环节。
从安全性角度考虑，CAR-T公司要为临床医院建立一套完整的应用方案。国内目前基本无法做到在院内进行规范和标准的CAR-T细胞制备，好一点的CAR-T公司一般是自己建立一个GMP生产中心，通过冷链向国内各地方医院运输，因此就需要公司与医院合作建立一套从转基因慢病毒构建、转染到CAR-T细胞生产的完善质控流程。CAR-T 的质量控制成本往往要占到CAR-T细胞制备的50%以上。GMP条件下的CAR-T 生产不是只看漂亮高级的生产设备和仪器，更重要的是结合仪器设备建立起规范的GMP操作系统，并严格地执行和全面地监督和记录。
另外，CAR-T疗法的临床剂量控制也与传统药物不同。传统药物可以大规模标准化生产，以医生处方的剂量进入患者体内，之后药物浓度随着人体代谢和排泄而越来越低，直到全部被身体清除。而CAR-T疗法本质上是一种细胞工程化的“活药“，生产原料的来源不同，进入到患者体内后如果遇到有特异靶标的肿瘤细胞，就会在肿瘤抗原的刺激下不断扩增以产生足够的CAR-T 细胞， 彻底消灭肿瘤细胞。 随着CAR-T细胞在体内的扩增，会在较短的时间里大量分泌细胞因子和炎症因子，这些因子不但能用于攻击和杀伤肿瘤细胞，同时也会杀伤正常细胞，严重时甚至造成生命危险。 这便是CAR-T 疗法最常见的”细胞因子分泌综合征“副作用，也是CAR-T细胞攻击相应肿瘤细胞的疗效体现。 因此CAR-T细胞的回输剂量控制很大程度上取决于人体内的肿瘤负荷，这与传统药物的剂量控制的理念完全不同。
“诺华的CTL-019之所以能在短时间内取得成功，很重要的一点在于这个技术是从宾大获得的，是由临床医生思维主导开发的一个产品，是将临床需求和技术结合的一个很成功的转化医学案例。相比之下，国内很多CAR-T公司的CAR-T药物还处在早期科研阶段，认为只要把CAR-T细胞回输到病人体内有效就行， 完全忽视了所回输的CAR-T细胞药的药学、药理、药代、药效和毒理的研究和评估（成药性研究）。 实际上，除了研发和提供安全、有效、规范的CAR-T细胞，CAR-T公司还要为临床医生提供完整的临床解决方案”，俞磊博士向医药魔方指出。
据俞磊博士透露，优卡迪和世界最顶级的宾州大学Carl June临床转化中心建立合作并引进了美国一套成熟的技术生产和冷链运输流程， 迄今没有出现一例因为安全性问题而作废的细胞。优卡迪对CAR-T细胞的特性进行了多角度和多层次的严密质控和分析，能清楚知道回输患者体内的CAR-T细胞特征与临床病人反应的相关性。国内能提供这样高水准、规范化的CAR-T细胞制备以及完善临床整体治疗方案的CAR-T公司并不多。
宾大Jos教授到访优卡迪
Jos教授成为优卡迪特聘顾问
国内CAR-T公司的技术水平一点儿不落后于国外，一方面是Juno、Kite等国际CAR-T领军企业纷纷布局国内，成立了诸如药明巨诺、复星凯特等合资公司，把先进的CAR-T技术和CAR-T产品送到了国内。另一方面则是以俞磊博士为代表的很多具有国际视野的复合型人才回国创业，把先进的CAR-T制备技术连同成功的临床管理经验、科学的临床开发理念一同带回到了国内。
以优卡迪为例，一方面是通过与宾大Carl June团队、UCSD、犹他大学的合作，把美国最前沿的慢病毒载体制备CAR-T细胞的技术引进国内，一方面是与国内最顶级三甲医院合作，建立标准的CAR-T临床应用流程和治疗指南。正是凭借团队和理念的优势，优卡迪才能在创立的短短2年半时间内完成160多例CAR-T治疗难治复发恶性血液肿瘤病例，不但疗效与国际水平一致，安全性的表现甚至更优。
换个角度来看，众多拥有丰富研发、临床和产业经验的科学家之所以愿意回国创业，也是因为国内目前相对充足的资本和极其丰富的患者资源能够支持初创公司快速起步，这是国内CAR-T公司相比国际同行的一个优势。
就国内政策环境而言，在魏则西事件后，一些以盈利为目的、名不副实的落后细胞疗法遭到整治。卫计委叫停细胞疗法在医院的违规滥用，CDE也出台《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿），政府的这些动作对国内CAR-T公司无疑是有利的，对整个细胞治疗产业的长远健康发展也是有益的。另一方面，CFDA已经加入ICH，药品监管政策会更加开放地与国际接轨。而且CFDA的态度也非常开明，在先进技术上不仅积极学习FDA的先进管理经验，还主动倾听来自产业界的声音。CDE、中检院已多次邀请俞磊博士和其他归国科学家就CAR-T某个技术标准的制定进行研讨。
对于业内担忧的CAR-T疗法到底该按药品还是按医疗技术来管理的问题，俞磊博士指出：“美国自2012年开始，用了5年多的时间才建立起如今这样一个相对标准的CAR-T产品监管路径，目前中国的企业、临床专家、行业协会也都在帮助监管部门建立这样一个监管路径，相信细胞疗法的监管政策会很快明朗起来，其实国内CAR-T公司只要专注于将产品的质控标准建好就行，这一点更需要大家的齐心协力共同探索”。
俞磊从小立志学医，在高考恢复的第3个年头考进上海第一医学院（现复旦医学院），毕业后进入上海中山医院心脏外科实现了当最棒外科医生的梦想，在当时全国最好的医院、最好的科室接受了长达6年的临床熏陶。随后俞磊出国深造，在加拿大阿尔伯特大学医学院进行抗体和免疫疫苗方向的博士课题研究，毕业后到美国UCSD加州大学圣地亚哥分校在基因治疗之父“佛瑞德曼教授”的课题组进行基因治疗的临床转化方向的博士后研究， 在基因工程慢病毒转基因载体的开发和慢病毒载体介导的基因治疗方面打下了扎实的专业基础。在美期间，俞磊博士参与组建了基因细胞药物开发转化的公司，从4人团队拓展到最多150人的大团队。俞磊博士2013年初回国并于2015年2月创立了优卡迪。
关于优卡迪
上海优卡迪生物医药科技有限公司成立于2015年2月，目前专注于治疗血液肿瘤的CAR-T技术和产品的开发。优卡迪与宾大Carl June团队（全球最顶级的CAR-T研发团队 ）和国内多家著名大型三甲医院血液科的临床研究中心合作，保证了公司CAR-T技术处于世界领先地位以及产品的规范和质量，目前完成血液肿瘤CAR-T临床研究案例160余例，并且达到了和国际临床试验中所报道的疗效相一致的预期效果。优卡迪在上海张江高科技园区里建成完整的从技术研发实施到能生产和质控临床级别的质粒、慢病毒载体和CAR-T细胞的GMP标准体系。截至2017年6月底，公司提交CAR-T技术相关发明专利25项。优卡迪是魏则西事件后第一家成功完成超亿元融资的中国CAR-T公司，其融资额记录迄今为止没有被打破。
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